PROPRIETATILE ANTINOCICEPTIVE ALE NEUROSTEROIZILOR
Dr. Daniela Bandrabur, Dr. Dayana Nechita
Acidul gamma-aminobutiric ( GABA ) este implicat in procesarea senzoriala in intregul SNC si in procesarea informatiei nociceptive la nivelul cornului dorsal al maduvei spinarii ( M.S.), unde sunt prezenti atât receptori GABA-A cât si GABA-B (Dickenson, 1997).
Studii de biologie moleculara au identificat receptorul GABA-A ca un complex molecular constituit din cinci subunitati , respectiv alfa, beta, gamma, delta, ro, miu, fiecare cu un numar de subtipuri. Studii de clonare au aratat ca exista diferite combinatii ale acestor subunitati, ceea ce joaca un rol in transmisia GABA-ergica in SNC ( Barnard, 1987; Hadingham, 1995). Receptorul GABA-A este un canal de ion de clor „ ligand-gated” cu situs de legare pentru GABA si situsuri separate de legare, cu rol modulator, pentru barbiturice, benzodiazepine, propofol, picrotoxina, aminosteroizi ( Lambert, 1990, 1995; Hu, 1993 ).
Dat fiind ca receptorii GABA-A sunt un grup heterogen, constând din subtipuri distincte structural, pare rezonabil sa ne asteptam ca diferiti steroizi neuroactivi sa prezinte o legare diferita de aceste subtipuri si deci activitati diferite. Studii de legare cu liganzi radiomarcati au aratat diferente regionale in distributia situsurilor de legare pentru diferiti steroizi neuroactivi ( Sapp, 1992 ).Un studiu de Gee si Lan (1991 ) ce a utilizat receptori GABA-A izolati din cortex si din M.S. a aratat diferente in modularea steroidiana a fluxului de clor GABA-indus pentru cele doua regiuni. Aceste diferente indica existenta unui potential pentru utilizarea de steroizi cu actiune specifica pe receptorii spinali si cu efect minim sau absent la nivel cortical.O aplicatie a acestui concept ar fi dezvoltarea de analgezice steroidiene non-sedative care ar putea fi administrate pe cale generala.
S-a aratat ca injectarea de propofol, care produce anestezie prin modularea pozitiva a receptorilor GABA-A din creier, are si efecte antinociceptive (Nadeson si Goodchild, 1997). Aceasta antinociceptie s-a demonstrat a fi datorata unei actiuni a drogului pe receptorii GABA-A spinali.
Studiul prezent urmareste efectele unei injectari intraperitoneale a anestezicului steroidian SAFFAN ( mixtura de 90 mg. Alphaxalona si 30 mg. Alphadolona acetat dizolvate in 10 ml Cremophor EL) . Efectele steroizilor gonadali si adrenali asupra activitatii neuronale, structurii dendritice si comportamentului au fost descrise inca din 1983 de catre Ptaff si McEwen. Aceste efecte ar fi mediate fie prin reglarea unor receptori intracelulari care modifica direct sinteza proteica ( Lambert, 1995), deci cu o aparitie lenta a efectului fiziologic in ore sau zile, fie prin interactiunea directa cu un complex- receptor de pe suprafata membranara, cu aparitia rapida,in câteva minute, a modificarilor in excitabilitatea SNC ( Puia,1990; Paul si Purdy, 1992).Investigatorii care au studiat anestezicul steroidian Alphaxalone (3 alfa-hidroxi-5 alfa-pregnan-11,20-dione) au gasit ca acest drog poate modula pozitiv allosteric receptorul GABA.In studiile ulterioare s-a demonstrat ca Alphaxalone si alti steroizi neuroactivi ar accentua efectul inhibitor al GABA prin actiune directa pe complexul-receptor GABA-A ( Harrison si Simmonds, 1984; Barker, 1987; Robertson, 1989; Lambert, 1990).
In studiul prezent s-a administrat Saffan intraperitoneal in doza de 2 ml/kg la sobolani Wistar . Dupa recuperarea din anestezie, s-au evaluat efectele reziduale antinociceptive prin aplicarea a doua teste, respectiv pragul la stimul electric dureros (electrical current threshold- ECT ) aplicat la nivelul gâtului si cozii si latenta la lovirea cozii ( tail flick latency-TFL ).Pentru a investiga implicarea receptorilor GABA-A spinali s-a utilizat antagonistul GABA-A , bicuculina, injectata intratecal la nivelul maduvei lombosacrate.Rezultatele au aratat prezenta unui efect antinociceptiv de durata lunga (ce contrasteaza cu durata scurta a anesteziei), indicat de cresterea valorilor ECT pentru gât si cap.In contrast cu valorile ECT, Saffan nu are efect in testul TFL Si alte studii ulterioare, ce au utilizat Midazolam intratecal (Nadeson, 1996) si Fentanyl intratecal (Serrao, 1999) au obtinut o crestere a valorilor ECT fara modificarea lor la testul TFL.Pare probabil ca ECT activeaza aferente nociceptive diferite de cele care sunt stimulate de testul TFL Dupa injectarea intratecala de bicuculina se constata reversarea in cinci minute a analgeziei la nivelul cozii dar nu la nivelul gâtului. Deci , antinociceptia produsa de Saffan este mediata prin receptorii GABA-A spinali.
La administrarea separata de Alphaxalone si Alphadolone, in aceleasi doze ca in formularea din Saffan, s-a constatat ca Alphaxalone produce efecte sedative si anestezice fara antinociceptie, iar Alphadolone produce doar antinociceptie de magnitudine egala cu cea produsa de Saffan.
Rezultate similare au fost dobândite cu Propofol, agent anestezic intravenos care produce anestezie prin modularea pozitiva a receptorilor GABA-A din creier. Dupa recuperarea din sedarea indusa de Propofol administrat intraperitoneal, se noteaza antinociceptie reziduala datorata actiunii drogului asupra receptorilor spinali GABA-A, efect reversat de Bicuculina
Acest experiment cu Saffan sugereaza ca efectul antinociceptiv este datorat doar Alphadolonei. Daca aceasta actiune este directa pe receptorii GABA-A sau indirecta prin activarea de sisteme cerebrale si cai descendente catre M.S., nu se cunoaste. Pentru utilizarea acestor probleme sunt necesare experimente care sa utilizeze administrarea intratecala a drogului.
Totusi, deoarece sistemele GABA-A cerebrale si spinale responsabile pentru inducerea anesteziei respectiv antinociceptiei sunt diferite, studiul sustine posibilitatea dezvoltarii unei clase noi de analgezice, compusi neurosteroizi selectivi pentru receptorii GABA-A spinali, care ar putea produce antinociceptie si analgezie fara sedare.
Intr-un alt studiu se iau in considerare patru aminosteroizi hidrosolubili, agenti anestezici intravenosi, ORG 20380 , 20549 , 21047 si 20599,ce sunt evaluati pentru proprietati antinociceptive dupa injectare intratecala. Efectele antinociceptive au fost studiate prin doua teste, respectiv TFL si ECT. Testul electric are avantajul demonstrarii unor efecte diferentiate, de exemplu, cresterea pragului de nociceptie la nivelul cozii fara modificarea lui la nivelul gâtului, dupa injectarea intratecala a drogului in regiunea lombara. Un asemenea bloc diferentiat demonstreaza ca efectele drogului au fost limitate la segmentele lombosacrate.
In acest studiu, doi dintre compusi, ORG 20380 si 20549 determina antinociceptie mediata spinal, demonstrata prin cresterea dose-related a pragului nociceptiv la nivelul cozii fara modificarea lui la nivelul gâtului. Acest efect diferentiat indica faptul ca drogul isi exercita efectele la nivelul segmentelor caudale ale M.S., responsabile de inervatia cozii.
Bicuculina produce supresia dose-related a efectelor antinociceptive, indicând faptul ca antinociceptia a fost mediata prin receptorii GABA-A spinali.
In contrast, ORG 21047 si 20599 nu au efecte antinociceptive dupa injectare intratecala, desi sunt activi ca anestezici intravenosi ( Anderson , 1997). Acestia sunt cei mai putin hidrosolubili si dozele administrate in termeni molari au fost mici, deci acest rezultat ar putea fi determinat de cantitatea insuficienta administrata.
Rezultatele din experimentele in care antinociceptia a fost demonstrata dupa recuperarea din anestezie si sedare cu ORG 20549 sugereaza ca receptorii GABA-A cerebrali responsabili pentru sedare si anestezie ( Anderson , 1997) sunt diferiti de cei cu care interactioneaza la nivel spinal.
Asemenea heterogenitate a situsurilor receptorilor GABA-A a fost sugerata anterior prin studii de legare ( Morrow, 1999).
In concluzie, antinociceptia mediata spinal poate fi produsa de legarea neurosteroizilor de receptorii GABA-A spinali, care poseda situsuri de legare steroid modulatorii. Mai mult, acesti receptori au proprietati diferite comparativ cu cei din creier, resoponsabili de efectele anestezice.
Aceste rezultate indica un potential terapeutic pentru dezvoltarea de analgezice neurosteroide selective pentru receptorii GABA –A spinali.
Bibliografie
Copyright © 2006 Asociatia Romana Pentru Studiul Durerii. Toate drepturile rezervate.
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
||||||||
|
|
||||||||
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
||||||||
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|||||||
|
|
||||||||
|
|
|
|
||||||