Articole:
EXCITABILITATEA CORTICAL A IN MIGRENA
NALTREXONA-O OPTIUNE IN TERAPIA DEPENDENTEI DE OPIOIDE?
SISTEMUL ANALGETIC ENDOGEN (Partea a III-a) COMPONENTA NON-OPIOIDA A SISTEMUL ENDOGEN ANALGETIC
In febra cautarii analgezicului "ideal", prin cercetarile fundamentale efectuate in domeniul fiziologiei ai fiziopatologiei durerii, s-au evidentiat ai noi cai de realizare a unor produai ce ar putea suprima durerea care vizeaza, in special, mecanismele legate de receptori, enzime sau canale ionice. Cu toate ca, de la experiment pana la utilizarea clinica curenta este o cale lunga, totuai cunoaaterea din timp a acestor cercetari este utila practicii terapeutice viitoare.
In lumea opioizilor endogeni s-a pus in evidenta un intrus bizar, o heptopeptida endogena numita nociceptina care, cu toate ca are o structura asemanatoare cu dinorfina A nu se fixeaza pe receptorii opioizi, ci pe un receptor specific denumit receptor "orfan" (opioid-like orphan receptor) (Noc/OFQ), care la randul sau nu se leaga cu agoniatii ai antagoniatii opioizi clasici. Interesant este ai fapul ca, nociceptina , cu o structura de tip opioid prezenta in lamina superficiala a maduvei spinale, in muachii netezi, creier, ficat, rinichi, suprarenale ai alte organe are o actiune algogena. Introdusa intraventricular produce hiperalgezie ai alodinie, componente esentiale cunoscute ale durerii cronice neuropate (Menunier J.C. ai colab., 1995, Reinscheid R.K. ai colab.1995). Nociceptina , pe langa rolul sau in fiziopatologia durerii, ar avea ai un rol fiziologic in fenomenele de invatare ai memorie. S-a constatat ca ea joaca un rol important in mecanismul de producere a durerii inflamatorii astfel ca, la 30 min. dupa producerea stimulului noxic este indusa fabricarea genetica de pronociceptina mRNA, care ulterior se transforma in nociceptina (Boom A. ai colab. 1999). Pornind de la aceste fapte s-a pus problema obtinerii unei noi clase de medicamente cu actiune analgezica centrala selectiva indicata in special, in durerea neuropata rezistenta la tratamentul cu opioide. Cu toate ca ideea exista lipsea pana de curand un produs specific antagonist pentru nociceptina . In 1998 Okuda-Ashitaka ai colab. obtin prin clivarea unei proteine bovine o heptadecapeptida cu actiune antagonista pe Noc./OFQ pe care o denumesc nocistatina . Experimental acest produs are actiune analgezica injectat subarahnoidian, atenuand efectul hiperalgezic ai alodinia data de nociceptina injectata anterior la acelaai nivel, efect neantagonizat de naloxon (Yamamoto T. ai colab. 1999, Nakano H. ai colab. 1999). Sa speram ca, dupa etapa experimentala, acest produs sau un alt derivat de al sau va avea o utilizare clinica in viitor.
Pe langa receptorii colinergici muscarinici utilizati in terapia durerii prin administrarea epidurala de neostignina ai alti derivati ai receptorii colinergici nicotinici pot reprezenta o noua tinta potentiala de producere a unor analgezice noi. Multe lucrari aparute in ultimii ani abordeaza acest subiect. Se atie ca receptorii colinergici abunda in neuronii cornului dorsal, in lamina II, III, IX, X, locul lor de distributie sugerand asocierea cu neuronii primari aferenti sensibili la capsaicina. Utilizarea unui agonist a acestor receptori ar produce analgezie. Alcaloidul azabicicloheptan denumit epibatidina , izolat de la o specie de broasca otravitoare din Ecuador , cu o structura asemanatoare acetilcolinei ai acidului nicotinic, este un agonist al receptorilor nicotinici. (Spanda T.F. ai colab. 1992). In 1994 Badio B. ai Daly J.W. evidentiaza ai efectul analgezic al epibatidinei alaturi de alte modificari date de actiunea produsului ai pe alti receptori. Datorita toxicitatii crescute a epibatidinei , care poate da pusee de hipertensiune, convulsii, depresie respiratorie ai chiar moarte, s-a pus problema obtinerii unui produs cu actiune analgezica puternica ai cu efecte secundare toxice minime. Produsul epibatidina-594 utilizat in lucrarile experimentale din ultimii ani, ar indeplini aceste conditii, acesta fiind un derivat selectiv care actioneaza pe subtipurile a 4 b 2 de receptori nicotinici (Boyce S. ai colab., 2000). Ultimele lucrari subliniaza efectul analgezic variabil al acestui produs, dupa calea de injectare ai instalarea rapida a unei tahifilaxii (Shawn D.G. ai colab., 2001). Ramane de vazut daca acest tip de produs sau alti derivati asemanatori vor putea fi utilizati in viitor ai in clinica.
Din 1994 incep sa apara o serie de cercetari care pun in evidenta implicarea celulelor gliale ai a astrocitelor in declanaarea ai agravarea durerii acute ai cronice. (Walkins Linda, 2001). S-a constatat ca agresarea celulei gliale determina eliberarea de catre aceasta a unei substante "hormon-like" care are o actiune toxica asupra neuronului ai chiar asupra celulei gliale insaai. Atat astrocitele cat ai celulele gliale ar putea juca un rol important in mecanismele producerii hiperalgeziei ai alodiniei din durerea inflamatorie ai canceroasa. (DeLeo J.A., 2001). Din aceste motive celulele gliale ai astrocitele pot deveni in viitor tinte noi de obtinere a analgeziei. Noutati legate de aceasta tema vom avea probabil dupa cel de al 20-lea Simpozion Anual al Societatii Americane de Durere din luna aprilie 2001, unde doua sesiuni plenare au ca tema aceste subiect.
Dr. Lucian SANDU
MARKERI DE DIFERENTIERE PRECOCE A DURERII PRECORDIALE DE ORIGINE CARDIACA DE PRECORDIALGIILE DE CAUZA NECARDIACA
In fiecare an, cca 5 milioane de bolnavi se prezinta la camerele de garda ale spitalelor de urgenta in Statele Unite acuzand dureri precordiale. La peste 10% din aceatia se pune diagnosticul de infarct acut de miocard. Problema diferentierii rapide intre durerea de tip coronarian ai cea de alte cauze ramane o dilema pentru medicul care vede bolnavul aceasta ai pentru a diagnostica rapid accidentele coronariene majore ai insitui prompt terapia adecvata, dar ai pentru a evita externari intempestive la bolnavi incorect diagnosticati.
Alternativele de investigatii paraclinice care ne stau la dispozitie includ: traseul electrocardiografic ai utilizarea markerilor de necroza miocardica, carora li se reproaeaza, in general, specificitatea redusa ai sensibilitatea intarziata in detectarea necrozei miocardice. Gasirea de metode rapide de diferentiere a sindroamelor de instabilitate coronariana constituie una din principalele preocupari a medicinei de urgenta in momentul de fata.
Creatinkinaza (CK) ai izoenzima sa CK-MB au format mai bine de un deceniu elementul de referinta in diagnosticarea infarctului miocardic, cu rezerva ca determinarile izolate au sensibilitate ai specificitate limitate pentru detectarea infarctului de miocard. Unii autori sustin ca analiza cantitativa a troponinei T cardiace (TnTc) ar putea fi martor mai precoce de suferinta coronariana la bolnavii cu angina instabila. Investigatii sustinute derulate pe parcursul ultimului deceniu au fost dirijate catre identificarea de noi markeri pentru identificarea precoce a leziunii miocardice, cum ar fi: izoenzimele CK-MB, mioglobina, lanturile uaoare ale miozinei ai troponinele cardiace T ai I. Cercetari relativ recente au demostrat ca TnTc are sensibilitate excelenta pentru diagnosticul infarctului miocardic ai pentru stratificarea prognostica a bolnavilor cu angor instabil (nivelurile crescute de TnTc fiind asociate cu un prognostic la distanta mai rezervat la bolnavii cu IMA sau angina instabila). Interesant de remarcat este ai faptul ca peste 15 % din bolnavii cu durere precordiala, dar fara IMA pot avea, de asemenea TnTc crescuta, fapt asociat intr-un studiu recent cu un risc relativ de cca. 2,4-3,6 de aparitie a unor evenimente cardiace majore (ex. tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara, stop cardiac, etc.) chiar in absenta unor modificari ECG de ischemie la prezentarea la departamentul de urgenta.
Au fost identificati cca. 9% bolnavi cu durere precordiala care nu au prezentat nici tablou clinic, nici anomalii ECG de leziune miocardica, aceste rezultate fals pozitive fiind considerate, de unii autori, semn de leziune miocardica uaoara, imposibil de decelat la nivel clinic, in timp ce alti cercetatori s-au intrebat daca nu cumva troponina I este mai specifica pentru detectarea precoce a ischemiei miocardice. Nici troponina T ai nici troponina I nu se gasesc in muachiul scheletal, dar exista studii care arata ca in muachii scheletali lezati, aflati in proces de regenerare, poate apare TnTc. S-a dozat troponina T cardiaca cu valori crescute ai la bolnavi cu troponina I cardiaca normala la bolnavi cu insuficienta renala ai rabdomioliza. Se poate considera un nivel de TnTc > 0,2 ng/ ml predictibil pentru IMA la bolnavi la care dinamica ulterioara a CK-MB este corespunzatoare.
Cu toate progresele inregistrate in ultimii ani in identificarea de markeri cat mai precoce pentru diagnosticarea precoce a ischemiei miocardice, raman inca multe dileme de rezolvat. O posibila tinta pentru cercetarile viitoare o constituie ai elucidarea rolului pe care il joaca activarea selectinelor in patogeneza sindroamelor coronariene (prin activarea interactiunilor trombocit-leucocit-endoteliu). Createrea nivelului P-selectinei a fost semnalata in sindroamele clinice de ischemie miocardica ai reperfuzie, dar utilitatea sa in diferentierea durerii precordiale de origine cardiaca de cea noncardiaca este, in acest moment subiect de studiu, atat pentru cardiologi, cat ai pentru specialatii in terapia durerii.
Trombocitele ai endoteliul vascular joaca un rol cheie in sindroamele de ischemie miocardica ai reperfuzie. S-a demostrat ca moleculele de adeziune celulara ai selectinele participa la patogeneza sindroamelor moleculare acute prin modularea ineractiunilor trombocit-leucocit-endoteliu. P-selectina (GMP-140, PADGEM) este o glicoproteina membranara cu greutate moleculara de cca. 130 Kd, membra a suprefamiliei selectinelor, care se gasesc la suprafata trombocitelor ai celulelor endoteliale. Fiind component al granulelor alfa plachetare, P-selectina se exprima numai dupa activarea plachetara. Acest receptor faciliteaza adezivitatea leucocitelor la endoteliu ai este considerat un marker al activarii celulare. Exista ai o forma solubila a P-selectinei, codificata de un fragment de ARNm alternativ.
Recunoscand rolului endoteliului, trombocitelor ai leucocitelor in patogeneza sindroamelor coronariene acute ai modularea leziunii dupa reperfuzie, ne putem aatepta ca o terapie cu anticorpi monoclonali anti P-selectina sa reduca suprafata infarctului prin blocarea acumularii de neutrofile la nivel miocardic (aspect de altfel demonstrat pe modele experimentale animale). Termenul de P-selectina se refera la dozarea simultana a componentei solubile ai a celei plachetare din aceeaai proba de sange.
Exista numeroase studii care au demonstrat createrea nivelului P-selectinei la bolnavii cu sindroame de instabilitate coronariana, dar nu este cunoscut rolul acesteia in diferentierea caracterului durerii precordiale. Nivelul P-selectinei solubile este crescut la bolnavii cu angor instabil, HTA, dupa spasm coronarian ai in cursul IMA. Au fost demonstrate modificari fazice de P-selectina dupa terapie trombolitica la bolnavii cu IMA. Nu se cunosc din pacate date despre dinamica concentratiei plasmatice a P-selectinei la omul sanatos sau la cel cu precordialgii de cauza necardiaca. Se atie ca o cale dependenta de selectina mediaza peste 80% din migrarea leucocitara in inflamatia acuta ai ca nivelul sau plasmatic este suprareglat de expunerea la mediatori ai reactiei inflamatorii.
In schimb, nivelul cel mai ridicat de activare plachetara (pozitivarea reactiei la P-selectina > 15%) apare la bolnavii cu durere precordiala de origine cardiaca (IMA, angor instabil sau insuficienta cardiaca congestiva). La prezentarea in departamentul de urgenta pozitivarea testelor la P-selectina sugereaza originea cardiaca a durerii precordiale. Acest marker poate fi considerat un test aditional pentru detectarea activarii plachetare, a carei prevalenta este maxima la bolnavii cu precordialgii de cauza cardiaca, considerand pozitiv un test de > 10% pozitivare la P-selectina. Cu toate acestea, datorita variabilitatii inter-individuale foarte mari ai sensibilitatii reduse a determinarii, sunt necesare intotdeauna teste aditionale pentru a diferentia sindroamele coronariene acute la bolnavii cu dureri precordiale.
Dr. Elena COPACIU
Bibliografie:
EXCITABILITATEA CORTICAL A IN MIGRENA
"CORTICAL EXCITABILITY IN MIGRAINE" JUIT AFRA, J. HEADACHE PAIN (2000) 2: 73-81
Migrena este o afectiune cronica, manifestata prin episoade paroxistice dureroase, insotite de greata, varsaturi, fono- ai fotofobie. Intelegerea mecanismelor fiziopatologice ale migrenei a suscitat interesul multor cercetatori, in scopul identificarii unor mijloace terapeutice cat mai eficace. Un alt punct de interes l-a constituit elucidarea mecanismelor care genereaza atacurile repetitive de migrena. Modificarile in excitabilitatea corticala par o explicatie plauzibila ai studiile efectuate in ultimii ani au pus in evidenta date contradictorii privind excitabilitatea corticala interictala, unele aducand argumente in favoarea hiperecitabilitatii, iar altele in favoarea hipoexcitabilitatii corticale.
Date biochimiceMagneziul este esential pentru transportul energetic celular ai are o influenta majora asupra stabilitatii membranare ai deci, a excitabilitatii corticale. Nivelele scazute ale magneziului intracerebral, pot predispune creierul la initierea spontana a "spreading depression" sau la activarea ei via factori trigger. Studii de spectroscopie prin rezonanta magnetica cu fosfor ( 31 P-MRS) au aratat o scadere cu pana la 20% a nivelului de magneziu intracerebral in timpul atacului migrenos. In afara atacurilor migrenoase nivelele de magneziu erau mai scazute, dar nesemnificativ la pacientii migrenoai (1). De asemenea exista numeroase comunicari atiintifice care atesta scaderea nivelului de magneziu in ser, eritrocite, saliva, monocite sau lichidul cefalorahidian la pacientii migrenoai, in comparatie cu persoane nemigrenoase. Totuai, rezultatele terapeutice modeste nu par sa indice un rol semnificativ al magneziului in fiziolpatologia migrenei.
Un alt fapt demonstrat prin studii de spectroscopie magnetica, este disfunctia mitocondriala cu reducerea potentialului de fosforilare ai a rezervei de energie in cortexul occipital la pacientii cu migrena comuna ai cu migrena cu aura comparativ cu loturi martor (2).
Pornind de la aceste observatii, magneziul s-a dovedit a fi eficace in profilaxia atacurilor migrenoase in doua studii placebo dublu.orb controlate, cu o ameliorare de 18,4% comparativ cu placebo. De asemenea exista unele comunicari, care necesita confirmare prin studii controlate, privind utilizarea sulfatului de magneziu în atacul de migrena, in cluster headache, in cefaleea de tip tension headache precum ai in migrena transformata (3).
Studii fiziopatologice ale cailor vizuale
Pacientii migrenoai sunt mai sensibili la stimulli luminoai din mediul inconjurator ai descriu mai frecvent iluzii vizuale dupa stimulare luminoasa. Majoritatea anomaliilor raportate in migrena au fost descrise la pacientii cu migrena cu aura ai reflecta hiperexcitabilitatea cortexului vizual; se pare ca aceste anomalii sunt secundare pierderii inter-neuronilor GABAergici inhibitori din cortexul vizual afectati in timpul episoadelor repetitive de aura, deai nu s-au constatat agravari semnificative la pacientii cu atacuri mai severe sau durata mai mare a bolii.
Potentialele evocate
Amplitudinea potentialelor evocate vizuale a fost mai mare la pacientii migrenoai, intr-o serie de studii ce au utilizat stimularea luminoasa intermitenta sau de tip pattern-reversal. Desi au existat ai studii care nu au evidentiat diferente intre pacienti ai lotul martor, se poate emite ipoteza ca amplitudinea crescuta a PEV se datoreaza unui deficit in fenomenul de obianuinta ce apare in mod fiziologic la stimulare repetitiva. Amplitudinea PEV descreate dupa tratamentul profilactic cu betablocante. Alti cercetatori au remarcat interictal o amplitudine scazuta, sugerand o hipoexcitabilitate corticala.
Luate impreuna, toate aceste observatii sugereaza ca exista o relatie temporala intre amplitudinea PEV ai dinamica atacurilor migrenoase. Interictal, amplitudinea este scazuta, create cu doua zile inaintea atacului, apoi tinde sa se normalizeze in timpul atacului, revenind dupa atac la nivelul interictal.
Stimularea magnetica transcraniala
Stimularea magnetica transcraniala este o metoda non-invaziva care permite aprecierea atat a cortexului motor cat ai a celui vizual, precum ai a cailor inhibitorii intracorticale de la nivelul cortexului motor, prin aplicarea unor stimuli pereche cu un interval scurt intre stimuli.
La nivelul cortexului motor a fost observata in general o createre a pragului de stimulare, atat pentru migrena cu aura (de partea emisferului afectat), cat ai in migrena catameniala (bilateral) sau in migrena hemiplegica familiala (4, 5).
Excitabilitatea cortexului vizual poate fi estimata prin stimulare magnetica determinand pragul pentru inducerea fosfenelor ai diferentele intre grupuri apreciate prin prevalenta fosfenelor la aplicarea unui stimul maximal. Rezultatele diferitelor cercetari sunt ai aici contradictorii, autoarea articolului negasind diferente semnificative in incidenta fosfenelor la diferite tipuri de migrene fata de lotul martor, in timp ce alti autori au comunicat o prevalenta ridicata a fosfenelor la migrenoai (6) ai un risc crescut de declanaare a unui atac migrenos prin stimulare luminoasa. Aceste diferente se pot explica probabil prin metodologia diferita utilizata de autori.
In concluzie, datele biochimice, electrofiziologice ai cele obtinute prin stimulare magnetica transcraniana, ofera rezultate contradictorii, fara a inclina ferm balanta in favoarea hiper sau hipoexcitabilitatii corticale. O posibila explicatie ar fi determinismul poligenic al migrenei, tabloul diferit al mutatiilor genice influentand variabil excitabilitatea neuronala.
Prelucrare de Dr. Cristina TIU,
Bibliografie:
Durerea este considerata ca o experienta senzoriala ai afectiva dezagreabila asociata cu alterari(reale sau potentiale) ale tesuturilor. Interpretarea durerii este subiectiva. Fiecare persoana iai formeaza o conceptie proprie asupra durerii in functie de suferintele pe care le-a avut in decursul timpului. Deoarece nou-nascutii nu pot sa iai exprime verbal suferinta dureroasa, ei depind de cei din jurul lor pentru ca acesta durere sa fie reperata, evaluata ai tratata. S-a constatat ca in general specialiatii nu sunt sensibilizati pentru a percepe, evalua ai trata durerea in cazul nou-nascutilor. In plus, frica de reactiile adverse ai de eventualele efecte toxice contribuie la o utilizare insuficienta a medicatiei analgezice. In ultimul timp exista pe plan mondial, o createre a interesului asupra acestei problematici.
La sfaraitul gestatiei fatul a dezvoltat elementele anatomice, neurofiziologice ai hormonale necesare perceperii durerii, sugarii prezentand reactii fiziologice ai hormonale la durere echivalente sau chiar superioare celor de la adulti. S-a constatat chiar ca expunerea la o durere prelungita sau foarte puternica create riscul mortalitatii neonatale. Anumite studii au lansat ipoteza ca durerea resimtita la inceputul vietii de catre sugari, poate exacerba reactiile afective ai comportamentale din cursul evenimentelor dureroase ce vor urma. Astfel s-a facut un studiu asupra n.n. prematuri, cu greutate mica la naatere (<1000g) ai care au fost supuai la numeroase manevre medicale in unitatile de ingrijire intensiva neonatala. Aceste manevre au fost percepute ca stimuli vatamatori, stresanti. Parintii acestor copii au apreciat ca ulterior aceatia erau mult mai sensibili la stimuli dureroøi banali (rani curente,taieturi), reactionand cu uaurinta ai fiind predispuai la plans. Un alt studiu a evaluat reactia unor copii de 8-10 ani in fata durerii, prin intermediul unor fotografii ce prezentau situatii potential dureroase. Acei copii care au fost expuai la manevre medicale dureroase in perioada neonatala au evaluat intensitatea durerii medicale ca fiind mult mai crescuta decat intensitatea durerii psiho-sociale, spre deosebire de ceilalti copii. Toate acestea se constituie in observatii asupra efectelor pe termen lung ale durerii ai stresului din perioada neonatala. Ele conduc la concluzia ca acei nou-nascuti care au cunoscut durerea vor reactiona diferit la experientele dureroase ulterioare.
In prezent exista numeroase metode pentru a evalua durerea acuta la noul-nascut.
Astfel se folosesc: 1. indicatori comportamentali: expresia faciala (miacari faciale; incruntarea sprancenelor; ochii inchiai strans; adancirea aantului naso-labial); miacari ale corpului, membrelor; plans; alterare ritm veghe/somn, insomnie ai 2. indicatori fiziologici : ritm cardiac accelerat, createrea T.A.; frecventa respiratorie crescuta; modificarea saturatiei in oxigen; modificari ale tonusului vagal; modificari ale nivelului cortizolului ai catecolaminelor.
Totusi este incerta utilitatea clinica a metodelor de evaluare existente in cazul n.n. paralizati sau la cei care sufera de dureri cronice recurente (fracturi, enterocolita necrozanta, meningite) iar absenta reactiilor comportamentale (inclusiv plans ai miacare) nu indica in mod absolut absenta durerii.
Combaterea durerii se va face in primul rand prin evitarea expunerii la stimuli nocivi ai recurgerea (in caz de nevoie) la medicatie analgezica. In acest scop se incearca in primul rand crearea unui mediu optim pentru dezvoltarea n.n., reducand pe cat posibil contactul cu stimuli foarte intenai ai potentiali nocivi (acustici, vizuali, tactili). In masura posibilitatilor se vor folosi tehnici medicale neinvazive, nedureroase, in locul celor cu caracter invaziv.
Tratarea adecvata a durerii se va face cu ajutorul medicatiei specifice. Analgezia farmacologica trebuie aleasa cu grija tinand cont de evaluarea globala a n.n, de eficacitatea medicatiei, de experienta personalului medical. Dozele administrate se vor calcula foarte atent, in functie de greutatea nn. ; ele nu vor depaai sub nici o forma dozele maxime admise. Ulterior dozele se vor modifica in functie de evolutia clinica. Medicatia susceptibila ca antreneaza pierderea reflexelor simple, de aparare sau instabilitatea cardio-vasculara nu trebuie folosita decat de catre personalul calificat ai intr-un mediu amenajat pentru tratarea urgentelor.
Anestezia generala - evita durerea ai provoaca amnezie asupra momentului chirurgical. In prezent progresul medicatiei, al tehnicilor folosite ai a supravegherii anestezice de catre un personal specializat in aceasta directie au crescut eficacitatea aplicarii acestei anestezii la n.n.
Anestezia regionala- Tehnicile regionale sunt folosite in special in cazul interventiilor operatorii asupra trunchiului ai membrelor. Toate aceste interventii se vor face numai de catre un personal calificat, cu supravegherea atenta a pacientului. Se impune calculul minutios al dozelor, avand in vedere faptul ca in cazul n.n. diferentele metabolismului local fata de adult pot duce la acumulare locala de anestezic ai la efecte toxice nedorite.
Infiltratia locala - In cazul interventiilor regionale superficiale se foloseate infiltratia locala superficiala a anestezicului. In interventiile minore se poate folosi o crema cu lidocaina pentru uz topic. S-a constatat ca aplicarea unica a acestei creme nu provoaca methemoglobinemie clinica semnificativa, totuai trebuie prudenta crescuta daca se administreaza ai alti agenti susceptibili sa produca met-hemoglobinemie.
Opiaceele sunt indicate pentru tratarea durerilor din interventiile chirurgicale ca adjuvant al anesteziei generale; pentru tratarea durerilor postoperatorii sau a unor stari patologice dureroase. Trebuie avut permanent in vedere posibilitatea aparitiei unor reactii adverse respiratorii ai cardiovasculare. Aceste manifestari pot fi relativ reduse in cazul unei singure administrari dar pot deveni intense in cazul dozelor repetate, al perfuziilor sau in cazul asociatiilor medicamentoase. De aceea aceasta terapie se foloseate numai in unitati ce permit supravegerea continua a semnelor vitale, de catre un personal specializat. Riscul reactiilor adverse sunt proportionale cu viteza de administrare a medicatiei, doza totala ai asocierea altor medicamente ce produc depresia S.N.C. Bolusul i.v. de opiaceu sintetic poate provoca paralizia glotei ai a peretelui toracic. Utilizarea concomitenta a opiaceelor ai benzodiazepinelor necesita reducerea dozelor totale; deoarece riscul depresiei respiratorii poate fi aditiv. Eventualele complicatii se trateaza de urgenta. Trebuie avut in vedere ca administrarea unui antagonist opiaceu va contracara ai efectul analgezic. De aceea utilizarea antagoniatilor se va face cu prudenta la n. n. care a primit un tratament mai indelungat cu opioide (.>4zile) deoarece antagonistul poate precipita un sindrom de sevraj acut, provocand reactii violente, convulsii, HTA. Exista o varietate de opiacee disponibile ai pentru uz pediatric; altele insa sunt contraindicate la n.n. In cazul in care medicatia se administreaza pe o perioada prelungita pot apare fenomenele de toleranta-doza initiala nemaifiind suficienta pentru mentinerea analgeziei ai de dependenta-de aceea intreruperea medicatiei se va face lent, pentru a evita aparitia sindromului de abstinenta. Sevrajul se poate face prin reducerea gradata a dozelor cotidiene, cu frecventa reevaluare a pacientului. Se poate folosi un preparat cu actiune lenta al carei dozaj se poate reduce putin cate putin. Efectele pe termen lung ale utilizarii opiaceelor nu s-au stabilit cu exactitate. Totuai studiile existente pana in prezent nu arata ca ar exista diferente de inteligenta, functie motorie ai comportament la copiii care au primit morfina in perioada neonatala fata de cei care nu au primit.
Antiinflamatoarele nesteroidiene Sunt folosite în general pentru tratamentul durerilor care nu sunt foarte puternice ai ca adjuvant ce ne permite reducerea dozei totale a unor analgezice mai puternice. Un exemplu este Paracetamolul, folosit pentru diminuarea durerilor mai putin intense (uaurarea suferintei pacientului dupa circumcizie), deai datele privind farmacocinetica acestuia la n.n. sunt destul de limitate.
Concluzii
Studiile existente arata ca noul-nascut percepe durerea, aceasta influentand reactiile afective ai comportamentale din cursul evenimentelor dureroase care vor urma. In ultimul timp s-a constatat pe plan mondial o createre a interesului asupra acestei problematici, dezvoltandu-se programe de cercetare ai de pregatire in aceasta directie ai considerandu-se importanta prevenirea ai reducerea pana la eliminare a durerii la aceati pacienti. In acest scop se vor utiliza agenti farmacologici cunoscuti, administrati de catre un personal calificat sub supraveghere medicala continua.
Observatiile ai recomandarile din articol sunt orientative, scopul sau fiind sensibilizarea specialiatilor implicati in tratarea unor astfel de cazuri.
Dr. Monica-Ruxandra STOENESCU
NALTREXONA-O OPTIUNE IN TERAPIA DEPENDENTEI DE OPIOIDE?
In cazul dependentei de opioide, dupa realizarea sevrajului este absolut necesara mentinerea abstinentei. Naltrexona este folosita in practica cu succes in terapia acestor pacienti. Nu este utilizata insa pentru inducerea sevrajului.
Caracteristici : Naltrexona este un antagonist opiaceu pur; iai exercita efectul prin fixarea (reversibila) pe receptorii opioizi m , d ai k din S.N.C. Nu are efecte euforice dar reduce stresul ai anxietatea. Este important de atiut faptul ca nu produce toleranta ai dependenta fizica, administrarea ei putand fi intrerupta in orice moment.
Farmacocinetica: Dupa administrarea pe cale orala absorbtia este rapida ai aproape completa, concentratia maxima atingandu-se dupa aproximativ 1 ora. La nivel hepatic este convertita in cea mai mare parte in metaboliti activi, cel mai important fiind 6- b -naltrexolul (tot un agonist opiaceu). Numai 5-20% va ajunge ca atare in plasma. Ulterior Naltrexona ai metabolitii sai sunt conjugati hepatic ai apoi eliminati renal, doar 1-2% ajungand sa se elimine in forma pura. Timpul de injumatatire este de 4-12 ore, efectul farmacologic fiind prelung ai mentinandu-se 24-72 ore.
Reactii adverse : In 10% din cazuri pot apare efecte adverse: cefalee, greata, varsaturi, dureri abdominale, constipatie, scaderea apetitului, dureri musculare ai articulare, ameteli, depresie, astenie, tulburari ale somnului etc. Aceste reactii sunt de scurta durata ai nu foarte intense, fiind relativ uaor tolerate de organism. Importanta mai mare trebuie acordata posibilelor efecte toxice hepatice, in unele cazuri inregistrandu-se createri ale transaminazelor. De aceea inaintea inceperii terapiei ai apoi periodic este necesara efectuarea testelor hepatice. De asemenea trebuie atentie in cazul prescrierii in paralel ai a altor medicamente cu metabolizare hepatica.
Contraindicatii: Nu se administreza persoanelor inca dependente de opiacee, fiind necesara oprirea consumului cu aprox. 5-10 zile (chiar14-in cazul Metadonei) inaintea inceperii terapiei. In cazul in care organismul nu este detoxifiat, existand inca urme de subtante opiacee pot apare reactii adverse foarte severe, mergand pana la coma ai chiar moarte. Este deci evident faptul ca pe timpul administrarii Naltrexonei nu se va folosi medicatie opioida. De asemenea, tratamentul este oprit cu 72 ore inaintea unei operatii.
Nu se administreaza in cazul persoanelor cu afectiuni hepatice ai renale.
Se va evita folosirea in sarcina ai lactatie, de asemenea nu a fost studiata indeajuns nici siguranta administrarii la copii.
Alte indicatii : O alta utilizare este in tratamentul alcoolismului.
Interactiuni medicamentoase: cu Clonidina, Disulfiramul, fenotiazinele, opioide etc.
Administrare: Tratamentul incepe dupa ce pacientul este detoxifiat ai nu mai prezinta semne de dependenta (testul la Naloxona sa fie negativ). Pentru preantampinarea eventualelor reactii neplacute, doza initiala va fi mai mica (25mg). Doza zilnica uzuala este de 50mg. Preparatul folosit frecvent in practica este ReVia (Naltrexona hidroclorid), disponibila sub forma de tablete de 50mg. Tratamentul va fi indelungat (luni). Administrarea se va face numai de catre un personal medical specializat iar pacientul va fi reevaluat periodic.
Utilitatea in terapie : Studiile facute in scopul evaluarii utilititatii acestei medicatii au araat ca succesul terapeutic este mai mare in cazul pacientilor care au primit Naltrexona comparativ cu cei care nu au primit. Din acest motiv trebuie avuta in vedere ai aceasta optiune terapeutica la pacientii la care se urmareate mentinerea abstinentei.
Dr. Monica-Ruxandra STOENESCU
Bibliografie:
SISTEMUL ANALGETIC ENDOGEN (Partea a III-a)
COMPONENTA NON-OPIOIDA A SISTEMUL ENDOGEN ANALGETIC
SEROTONINA
Serotonina intervine in modularea nociceptiei. Are un rol in patogeneza schizofreniei ai in tulburarile afective (siturile de legare din cortex-hipocamp ai plachete sunt diminuate ca numar in depresie).
Sistemul serotoninergic situat in rafeul mezencefalic trimite axonii ascendent ai inerveaza vasele de sange care iriga talamusul, hipotalamusul ai cortexul.
Sistemul descendent cu origine in bulb (in nucleii rafeului ai laterali) regleaza descarcarile neuronilor in caile trigeminale ai spinale. Serotonina interactioneaza cu inter-neuroni enkefalinergici.
Grupuri de neuroni se gasesc printre nucleii rafeului median bulbo-pontin: grupurile laterale proiecteaza in telencefal, grupurile mediale proiecteaza la baza creierului ai in maduva.
Inhibitia recaptarii presinaptice (deci a inactivarii) sta la baza efectului unor droguri ca: amitriptilina, imipramina, clor imipramina, fluoxetina.
Receptori implicati in durere :
5HT1 , presinaptici, stimularea lor produce vasoconstrictie ai, cand este localizat presinaptic neuronal, inhibitia eliberarii neuromediatorilor. Are cateva subtipuri:
5HT1A situati la nivelul nucleilor rafeului median in trunchi, in hipotalamus, in nucleii amigdalieni ai ai septului, in neo-cortex, in hipocamp (cea mai mare densitate) ai in substanta gelatinoasa din cornul dorsal medular. Actioneaza prin createrea conductantei pentru K + ai prin scaderea AMPc. Agonistul partial tandospirona, ca ai imipramin, poate regla raspunsul mediat de 5HT ai densitatea (scade) receptorilor 5HT2 in cortexul frontal ceea ce poate contribui la efctul antidepresant. Agonistul buspirona este eficace in tratamentul anxietatii.
5HT1C , foarte asemanator cu 5HT2, este localizat in sistemul limbic ai in ganglionii bazali - globus pallidus ai substanta neagra. Agonistul metaclorfenil piperazina produce migrena. Antagoniatii pizotifen ai metisergid sunt folositi in prevenirea migrenei.
5HT1D situati in neuronii ce controleaza ganglionii bazali ai in vasele cerebrale, mai ales la nivelul arterei meningee medii. Agoniati: sumatriptan, ergotamina, dihidro-ergotamina - utilizati in tratamentul migrenei ca vasoconstrictoare cerebrale.
5HT3 induc depolarizarea membranei neuronale pe care este situat prin modulare de canale cationice localizate pre-sinaptic. Localizare: trunchi cerebral (nucleul tractului solitar, nucleul dorsal, nucleul spinal al trigemenului), in substantia gelatinosa medulara ai in circulatia cerebrala.
Receptori 5HT1B ai 5HT3 exista in cornul dorsal medular. Agoniati ai 5HT1B inhiba recaptarea 5HT prin autoreceptori, iar antagonatii 5HT3 exercita un feed-back pozitiv, prin blocarea receptorilor postsinaptici.
In ultimii ani, o atentie deosebita s-a dat rolului 5HT1A in modularea nociceptiei. Intr-adevar, aceasta este concentrat in ariile care au un rol cheie in procesele antinociceptive: talamus, PAG, corn dorsal medular, in acesta din urma este bogat reprezentat in lamelele superficiale implicate in prelucrarea informatiei aferente primare. Mai mult, o populatie de 5HT1A este localizata pe aferentele primare, fibre sensibile la capsaicina, care contin substanta P, CGRP ai glutamat ai care sunt implicate in transmiterea centrala a informatiei nociceptive. Administrarea de l-triptofan (precursorul 5HT) create pragul la durere probabil prin createrea sintezei de 5HT. Astfel 1g de triptofan infuzat dupa dializa asigura un control bun al durerii prin restaurarea neurotransmisiei serotoninergice.
Pericarionul neuronilor serotoninergici se afla in nucleus raphe magnus (NRM), n. raphe obscuras (NRO), n. raphe pallidus (NRP), n. raphe dorsalis (NRD) ai in alti nuclei din bulb ai punte. Neuronii serotoninergici din NRM proiecteaza axonii prin funiculul dorso-lateral in, predominent, lamina I, IIo, IV ai V al cornului dorsal medular ai in vecinatatea canalului central. Axonii neuronilor serotoninergici localizati in NRO ai in NRP sunt proiectati impreuna cu funiculul ventral spre cornul ventral. Neuronii din NRM ai din alti nuclei constituie o veriga serotoninergica in controlul exercitat de catre cele mai multe situri din diencefal ai mezencefal. Actiunea analgetica a opioidelor administrate sistemic poate fi blocata prin depletia de serotonina prin inhibitia sintezei sale cu paraclorfenilalanina sau prin distructia neurotoxica a terminatiilor serotoninergice spinale cu 5-7 dihidro xitriptamina sau lezarea neuronilor serotoninergici medulari. Serotonina excita neuronii ON ai ii inhiba pe cei OFF din RVM.
La nivel medular au fost demonstrati receptorii 5HT1, 5HT2, 5HT3 ai 5HT4 cu cateva tipuri de sub-receptori. Se discuta inca care receptori sunt implicati in analgezie la nivel medular. Recent s-a afirmat ca receptorii 5HT2C ai 5HT3 sunt puternic implicati, iar cei 5HT1B ai 5HT2A au un efect limitat in timp ce cei 5HT1A ai 5HT4 nu au nici un efect.
CATECOLAMINELE
Noradrenalina
Este continuta in neuroni cu pericarionul aflat in formatiunea reticulara (tegmentul bulbo-pontin) bulbo-pontina. Circuitele noradrenergice sunt implicate in invatare/memorie, nociceptie , somn, termoreglare.
Un grup reprezentat de locus coeruleus ai carui axoni proiecteaza:
- ascendent in hipotalamus pentru reglarea functiilor neurohormonale, talamus, rinencefal (hipocamp, amigdala), cerebel ai nucleii bazali producand excitatie (sistemul activator ascendent) cu rol in atentie ai ritm veghe/somn.
- descendent (in funiculul lateral de aceeaai parte) in maduva cu rol in modularea transmisiei nociceptive ai in coordonarea functiilor motorii ai vegetative.
Subtipuri de receptori implicati in durere: a ? postsinaptici; ?2 localizati presinaptic care inhiba eliberarea de noradrenalina ai ?? post-sinaptici
Localizarea neuronilor care produc noradrenalina. PAG excita ai neuronii adrenergici din locus coeruleus ai din jurul acestuia. Axonii acestor neuroni formeaza o cale descendenta spre cornul dorsal unde inhiba neuronii de proiectie ascendenta prin excitarea receptorilor a 2-adrenergici, dar ai prin excitarea interneuronilor GABAergici inhibitori (via receptori a 1). Noradrenalina, prin activarea receptorilor ??-A, produce hiperpolarizarea neuronilor din cornul dorsal medular datorita createrii efluxului de K + ai prin reducerea nivelului de AMPc. Secundar este blocata eliberarea de substanta P ai CGRP din aferentele C, inhibitie pre-sinaptica, ai transmisia prin neuronii din cornul dorsal, inhibitie post-sinaptica. Exista o abundenta de dovezi in favoarea actiunii anti-nociceptive a agoniatilor ??, aceatia actionand predominent la nivel spinal. Exista o legatura stransa intre sistemele spinale ??-adrenergic ai cel colinergic in producerea analgeziei: ??-agoniatii administrati i.t. iai exercita efectul analgetic prin eliberarea de acetilcolina la nivelul inter-neuronilor medulari.
Un sistem descendent utilizand drept mediator noradrenalina implica neuroni cu pericarionii in grupele neuronale A5, A6 (locus coeruleus) ai A7 (n. subcoeruleus) ai caror axoni descind pe calea funiculilor dorso-lateral, ventro-lateral ai ventral terminandu-se in toate lamelele cornului dorsal. Sub-grupurile A6 ai A7 au o proiectie mai bogata in cornul ventral, mai ales spre neuronii motori, dar ei mai contribuie cu aferente la lamelele I, IIo, IV, V, VI ai X. Studiile au aratat ca sistemul descendent noradrenergic mediaza analgezia ai inhibitia cornului doral ai astfel acesta pare sa fie crucial pentru analgezia indusa de opioide.
Fentolamina, un blocant adrenergic, injectat i.t., atenueaza analgezia produsa prin administrarea sistemica de morfina sau prin micro-injectarea de morfina in PAG. Fenoxibenzamina, alt antagonist ?-adrenergic, administrata i.t. blocheaza analgezia produsa de morfina injectata in campul tegmental magno-celular ai atenueaza analgezia indusa prin stimularea electrica a aceleiaai regiuni.
S-a dovedit clar ca efectul analgetic medular al medierii noradrenergice este mediat de receptorii a 2. Mecanismul este complex: o inhibitie pre-sinaptica a eliberarii transmitatorilor din fibrele tip C (substanta P, CGRP, glutamat) ai un efect post-sinaptic (mediat de acetilcolina) asupra transmisiei prin neuronii de gradul II. Aceste efecte sunt concordante cu capacitatea cunoscuta a receptorilor a 2-adrenergici de a bloca deschiderea canalelor calcice dependente de voltaj ai de a hiperpolariza neuronii prin createrea conductantei pentru K + .
Sufentanilul are propietati a 2-agoniste ceea ce duce la potentarea analgeziei mediate ai prin aceste sistem.
Adrenalina Se gaseate in cantitati mici ai are roluri putin cunoscute. Este continuta in grupuri mici neuronale: C1 din bulbul caudal ai C2 din bulbul dorsal, axonii lor proiectand in maduva, locus coeruleus, substanta cenuaie periapeductala (PAG) mezencefalica, talamus, hipotalamus ai in nucleul dorsal al vagului.
Dopamina este localizata in grupuri neuronale localizate exclusiv in mezencefal ai diencefal, codificate A8-A15.
Se descriu mai multe sisteme, dar doar caile mezo-spinale sunt implicate in modularea reflexelor spinale ai a nociceptiei.
Dopamina este implicata in termoreglare ai in homeostazia endocrina. Tulburarile dopaminei sunt decelate in schizofrenie, b. Parkinson ai in coreea Huntington . Cocaina, prin intreruperea recaptarii dopaminei, ai amfetamina, prin stimularea secretiei, produc efecte psihotrope. Antipsihoticele blocheaza receptorii postsinaptici mezolimbici.
Receptorii dopaminergici: D1, D2, D3 ai D4. Dintre aceste sub-tipuri D2 (sau D3) mai mult decat D1 mediaza antinocicptia.
Monoaminooxidaza (MAO) este enzima care metabolizeaza catecolaminele: dopamina, adrenalina, noradrenalina. MAO tip A (MAO-A), participa la catabolizarea adrenalinei ai noradrenalinei la acid vanilo-mandelic (AVM), iar MAO-B produce acid homovanilic (AHV) din dopamina.
MAO-B ai COMT (catecol-o-metil transferaza) sunt responsabile de 40% din catabolismul dopaminei.
SISTEMUL COLINERGIC
Acetilcolina este un mediator excitator. Colinacetiltransferaza (CoAcT) sintetizeaza acetilcolina din acetil-CoA ai colina. Acetilcolina este prezenta ai in neuroni non-colinergici. Ea este implicata in controlul central al reglarii neuro-endocrine, somn, invatare ai memorie.
La nivelul SNC se gasesc atat receptori muscarinici cat ai nicotinici, deai se cunosc relativ putine despre sit-urile nicotinice. Ele pot fi excitate de catre nicotina ai blocate de a -bungarotoxina ai, de obicei, induc depolarizarea neuronilor centrali. In timp ce receptorii din muachii scheletici sunt formati din doua sub-unitati a , una b una g ai una e , receptorii nicotinici cerebrali par sa fie mai simpli ai consista doar din subunitati a ai b .
In SNC sunt prezenti mai multe tipuri de receptorii colinergici:
Tipul M (muscarinic), au fost descrise ai clonate 5 sub-tipuri: M1, M2, M3, M4 ai M5. M1, M2 ai M3 sunt distribuiti in tot trunchiul cerebral, nivelul cel mai mare se gaseate in dorsal raphe ai locus coeruleus, cel mai mic numar in formatia reticulata, toti implicati in generarea somnului REM (rapid eye movement).
Tipul N (nicotinic) este o proteina cu 5 subunitati trans-membranare care delimiteaza un canal pentru sodiu. Are doua situsuri ? de legare cu acetilcolina, situsuri care modifica geometria receptorului ai deschiderea canalului ionic pentru 1msec, timp în care 10.000 ioni de sodiu trec membrana.
Analgezia colinergica
S-a stipulat ca transmisia colinergica medulara sta la baza eficacitatii opioidelor ai numeroase studii au dovedit ca agoniatii muscarinici aplicati i.t. au efect anti-nociceptiv ai nu sunt toxice medulare. S-a dovedit ca administrate sistemic sau i.t., neostigmina, fizostigmina ai agoniati muscarinici produc analgezie la cateva specii, inclusiv la om, ai potenteaza analgezia produsa de morfina, concomitent cu reducerea efectelor adverse.
Au fost definite gradele de participare ale sistemelor opioid, noradrenergic, serotoninergic ai colinergic de la nivelul maduvei lombare la antinociceptiea produsa de stimularea nicotinica supra-spinala (nucleus raphe magnus ai n. pedunculo-pontin tegmental). Datele sugereaza ca stimularea nucleilor supra-spinali respectivi, ca ai aplicarea spinala de agoniati M, produce un raspuns anti-nociceptiv mediat de interactiunea dintre receptorii spinali lombari alfa2-adrenergici, 5HT-1c/2 sau 5HT-3 serotoninergici ai M2 colineregici.
Receptorii muscarinici sunt concentrati in straturile superficiale ale cornului dorsal medular, o zona de procesare a sensibilitatii noxice, unde reflecta inervatia din neuronii colinergici aflati in zona colului cornului dorsal. Injectarea spinala a agoniatilor colinergici produce analgezie prin activarea receptorilor muscarinici.
Studii anatomice arata o densitate mare de situri de legare muscarinice ai ? 2 -adrenergice in zonele superficiale ale cornului dorsal, iar studii functionale la animal dovedesc efecte anti-nociceptive ale agoniatilor directi ai acestor receptori dupa administrarea i.t.
La nivelul maduvei sunt prezente toate tipurile de receptori M. Cea mai mare densitate de receptori M2 se constata in straturile superficiale ale cornului dorsal medular (substantia gelatinosa). Receptorii M3 sunt localizati in lamelele I-III Rexed. Receptorii M1 sunt slab reprezentati. Receptorii M2 ai/sau M4 sunt implicati in reglarea tensiunii arteriale la nivel spinal.
Nu este clar inca care tip de receptori sunt implicati in analgezie. Unele studii scot din discutie receptorii M2 ai sustin ca a nalgezia produsa de agoniatii muscarinici ai de inhibitorii de colinesteraza ar fi mediata de receptori M1 ai/sau M3. Altele sustin ca a ctivitatea receptorilor M1 nu este necesara antinociceptiei.
Deai efectele anti-nociceptive ale nicotinei sunt cunoscute de peste 60 de ani, agoniatii neselectivi pentru receptori N-colinergici nu sunt folositi pe scara larga ca agenti analgetici datorita gravelor lor efecte adverse asociate cu functiile SNC, ganglionare ai ale receptorilor neuro-musculari. Descoperirea unui agonist foarte potent nicotinic (±)-epibatidina, izolata din otrava broaatei sageata din Ecuador, a dus la obtinerea unei activitati analgezice de 200 de ori mai puternice decat morfina, pe teste nociceptive. Acest efect analgezic este insensibil la antagoniatii opioizi, dar este blocat de antagoniatii nicotinici. Din pacate toxicitatea cardio-vasculara ai nervos centrala au limitat utilizarea sa terapeutica. Recent a fost dezvoltat un derivat al epibatidinei; ABT-594 (azetidinilmetoxi-cloropiridin) cu afinitate similara epibatidinei la nivelul receptorilor nicotinici neuronali, dar cu o activitate de 4.000 de ori mai slaba la nivelul receptorilor nicotinici neuro-musculari. Administrate s.c. ambele substante produc efecte analgezice pe modele de durere termica acuta, mecanica ai inflamatorie cronice ai neuropatica. In toate testele epibatidina s-a dovedit mai potenta decat ABT-594, dar ABT-594 prezinta o separare clara intre efectele sale motorii ai anti-hiperalgezice. Se presupune ca receptorii nicotinici implicati in analgezie sunt situati la nivelul nucleului raphe magnus.
SISTEMUL GABA-ERGIC
Acidul gamma amino butiric (GABA) este un mediator inhibitor in SNC, cantitatea cerebrala este de 200-1000 ori mai mare decat cea a aminelor. Neuroni cu continut mare de GABA se gasesc in: cortex, hipotalamus lateral, talamus, cerebel (inclusiv celulele Purkinje), nucleul caudat ai putamen de unde proiecteaza in substantia nigra ai in globus pallidus; bulb (nucleii gracillis ai cuneatus); maduva (substantia gelatinosa-SG, nucleul Clarke, corn anterior) ai in general in interneuronii inhibitori.
Receptori:
GABA-A , tip central, sensibil la bicuculina, proceseaza canalul specific de Cl - producand eflux ai hiperpolarizare membranara ai, deci, celula devine refractara la orice stimul. Receptorul este structurat ca un complex receptor-canal ionic ai are o structura tetramerica; situsurile pentru GABA se gasesc pe subunitatile b ai situsurile a care contin siturile benzodiazepinice. Canalul de Cl - are ai el situri de legare, partial suprapuse, pentru: barbituricele convulsivante comun cu picrotoxina ai pentru barbituricele sedative. Exista un ligand endogen: muscimol.
GABA-B , bicuculin insensibili, nu implica canale ionice (decat indirect prin AMP C ), sunt activati de GABA in forma “pliata” ai nu desfaaurata ca in cazul GABA-A.
Sistemul GABAergic ai durerea
Cornul dorsal medular primeate de la bulbul rostral ventro-medial (RVM), pe langa fibre serotoninergice, multe proiectii non-serotoninergice. Mai mult, stimularea RVM poate inhiba puternic neuronii tractului spino-talamic fara eliberare detectabila de serotonina in cornul dorsal. Au fost demonstrate proiectii GABA-ergice din RVM, ai anume din partea sa centrala (nucleus raphe magnus), spre cornul dorsal medular.
Exista receptori GABA-A ai GABA-B in neuronii ganglionilor radacinilor dorsale la mamifere ai mediaza inhibitia pre-sinaptica a nociceptiei la nivelul terminatiilor aferente primare din maduva. Ambele tipuri de receptori co-exista la nivelul neuronilor tip C, tip A?, A? ai A?. Cei GABA-B sunt implicati in procesarea evenimentelor pre-sinaptice la nivelul primei sinapse din maduva.
Agoniatii GABA-A (muscimol, izoguvacina) nu au efecte analgetice la doze suficient de mici care sa nu produca blocare motorie.
Microinjectarea de bicuculina (antagonist GABA-A) in PAG produce o antinociceptie robusta (aobolan) care este partial anulata de administrarea i.v. de naloxona (antagonist opioid neselectiv) indicand ca eliberarea de opioide endogene este necesara pentru acest efect.
O populatie de neuroni GABAergici din PAG produce anti-nociceptie prin activarea bulbului rostral ventro-medial (RVM) unde receptori m sunt activati de catre opioide endogene. Sistemul modulator al durerii de la nivelul trunchiului cerebral este conectat de o sinapsa opioida in RVM.
Baclofen (agonist GABA-B) altereaza nociceptia la nivel spinal; a fost folosit i.t. pe cateva modele animale dovedind un puternic efect analgezic. I s-a dovedit actiunea analgetica la aobolan ai pisica inca din 1978 ai la primate in 1981. La om exista putine informatii despre aplicarea i.t. ca unic analgezic sau in combinatie cu alte substante. Receptorii GABA-B sunt situati pe terminatiile aferentelor primare care fac contact in cornul dorsal cu cel de-al doilea neuron (deutoneuron) al caii transmiterii dureroase ai inhiba eliberarea substantei P.
Receptorii benzodiazepinici Barbituricele ai benzodiazepinele (BZ) potenteaza transmisia inhibitorie GABA-ergica la nivel central. Se descriu un receptor BZ “central” care face parte din complexul receptor GABA ai care moduleaza canalul de Cl - , ai unul “periferic”, necuplat cu receptorul GABA. Receptorul “central” pare sa cuprinda doua subclase: BZ1 post-sinaptic ai BZ2 pre-sinaptic. Cel “periferic” a fost localizat in suprarenale, rinichi, plaman, ficat, piele, plachete, dar ai in celule gliale. Ligandul endogen pentru aceai receptori este o proteina incomplet studiata, dar afinitate mai au CCK, TRH ai purinele.
BZ afecteaza activ neuronii serotoninergici din nucleii rafeului dorsal avand efect anti-anxios, efect abolit de administrarea serotoninei.
Benzodiazepinele administrate i.t. produc analgezie atat la animal cat ai la om, probabil prin potentarea actiunii GABA endogen la nivelul receptorilor GABA-A. Activarea receptorilor BZ modifica actiunea GABA asupra canalului de clor ai a fost identificat un peptid medular ca ligand endogen pentru receptorii BZ. Administrarea i.t. de midazolam la aobolan produce analgezie segmentara atenuata de flumazenil (antagonist BZ) ai de bicuculina (antagonist GABA-A). Administrarea i.t. de midazolam pre-operator la om produce analgezie segmentara somatica dar nu ai viscerala, pentru 24 de ore.
Dr. Virgil DINCA
Copyright © 2006 Asociatia Romana Pentru Studiul Durerii. Toate drepturile rezervate.
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
||||||||
|
|
||||||||
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
||||||||
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|||||||
|
|
||||||||
|
|
|
|
||||||