Articole:

IMPLANTE CELULARE INCAPSULATE IN CHIRURGIA DURERII

ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (NSAIDS) IN TERAPIA MIGRENEI

IMPLANTE CELULARE INCAPSULATE IN CHIRURGIA DURERII

Spre deosebire de alte sisteme implantabile folosite la bolnavii cu dureri cronice din cancer, la care analgezia se obtine prin administrare directa spinala, intraventriculara de opioide, de anestezice locale, cu pompe si catetere a caror eficacitate este limitata de: cost, mentinere specializata ce implica reumplere sau inlocuire, disfunctii mecanice ale dispozitivelor implantate, cat si de riscul de contaminare bacteriana; implantele celulare incapsulate au avantajul sintezei continue, in spatiul subarahnoidian spinal, fara a afecta integritatea tesuturilor sistemului nervos central, iar moleculele terapeutice pot difuza spre tintele lor centrale (vezi suspensii celulare sau tesuturi solide ce contin celule de interes biologic, evitându-se expunerea potentiala la sistemul imun al gazdei). Metoda preconizata in tratamentul durerii nu este noua, sisteme similare s-au folosit in boala Parkinson, Huntington si Alzheimer pe baza grefelor de celule adrenergice de 15 ani (1).

Figura 1. La 1 an de la implant se remarca pe piesa anatomica, dispersia fragmentelor tisulare grefate printre radacinile cozii de cal.

Figura 2. Celule cromafine, rotunde cu depozite de chromogranin A.

Tratamentul chirurgical cu celule incapsulate in modularea durerii implica rezolvarea a trei probleme (3):

•  Obtinerea de celule secretorii vii

În prezent s-au folosit celule cromafine din medulosuprarenala, de origine bovina sau umana, care produc si secreta agenti neuroactivi ce reduc durerea: peptide opioide, catecolamine, factori neurotrofici, neuropeptide, antioxidanti: ascorbate, peptid antagonist natural NMDA – n-methyl-D-aspartate (1-4).

Alte potentiale surse celulare sunt celule producatoare de opioide derivate din hipofiza-lobul intermediar, celule serotonergice sau GABA-ergice derivate din rafeul medular si linii celulare tumorale ce secreta catecolamine. De perspectiva sunt celulele modificate genetic ce pot fi clonate si care pot asigura peptidele terapeutice necesare sau neurotransmitatorii singuri sau in combinatii potentiale, cu posibilitatea de a regla doza de drog eliberata bolnavului prin numarul de celule incapsulate, prin tipurile de celule, prin ratele de crestere.

Aceste surse celulare sunt dispuse in dispozitive de microincapsulare sau macroincapsulare (de preferat pentru rezistenta mecanica, stabilitate, posibilitatea de a fi implantate chirurgical).

•  Permisivitatea membranei imunoizolatoare a implantelor celulare (prin incapsulare sau invelire intr-o membrana imunoizolatoare se permite trecerea oxigenului si a materialelor nutritive, cu eliberarea de secretii celulare bioactive, restrictionând accesul agentilor citotoxici eliberati de sistemul imun de aparare; existenta membranei selective elimina necesarul pentru imunosupresia cronica a gazdei permitând celulelor implantate de a fi obtinute din surse neumane). Alegerea unei configuratii de membrana este conditionata de dimensiunea moleculelor terapeutice eliberate de celule, necesitatile metabolice ale celulelor, de proprietatile membranei de transport la interfata celule incapsulate si sistemul nervos central: structura, rezistenta mecanica; de gradul de imunoizolare necesar; de biocompatibilitatea cu sediul implantului. Un exemplu de astfel de membrana folosita in studii preclinice si clinice este copolimerul de poliacrylonitrile si polivinilchloride (PAN-PVC).

•  Matrixul intern este dispus in implantul celular, asigurând viabilitatea acestuia.

În prezent se folosesc materiale sintetice si naturale pentru ameliorarea longevitatii matrixului ce poate fi degradat de enzimele secretate de gazda; de exemplu in studiile efectuate pentru durere, in celulele cromafine incapsulate, matrixul a fost hydrogel alginate, ce ofera imunoprotectie, limitând difuzia celulelor imune si a imunoglobulinelor, dar si inhibând proliferarea fibroblastilor.

Tehnica chirurgicala cu celule incapsulate in modularea durerii este minim invaziva (3). Prin punctie lombara la L 3 -L 4 , cu un ac 19-gauge Tuohy, sub anestezie locala, se administreaza celule cromafine incapsulate obtinute din glande adrenale bovine, introducând succesiv un hiperdilatator, o canula, apoi celulele cromafine incapsulate, care sunt apoi eliberate in spatiul subarahnoidian. Alte variante folosite sunt: administratrea fragmentelor de tesut medulosuprarenal in volum de 200 +/-50 mg, subarahnoidian, fie suboccipital sau lombar (1).

Rezultatele sunt pentru moment dificil de precizat, depind pe de o parte de prelevarea si preparea tesutului cromafin, de stadiul bolii si de fluctuatiile durerii mai ales la bolnavii neoplazici (1-4). Controlul durerii este comparat pe o scara a durerii resimtite de bolnav notând cu 0 absenta durerii, respectiv cu 10 maximum de senzatie dureroasa; precum si prin: determinarea catecolaminelor in LCR folosind cromatografie lichida de inalta performanta, cresterea nivelelor de metenkephalina in LCR prin studii radio-imunologice, ameliorarea performantelor pe scara analogica vizuala, diminuarea medicatiei analgetice.

Metoda de realizare a acestor “pompe biologice” este inca in studiu, constituind o alternativa terapeutica atât in durerea cronica la neoplazici, cât si in durerea neuropata, având ca justificare fiziopatologica eliberarea de catecolamine si peptide opioide (atât imediat, cât si dupa un an postoperator), ce actioneaza via spatiului subarahnoidian pe cornul dorsal medular; unde moduleaza functia sinaptica a aferentelor somato-senzoriale: inhibând activitatea sinaptica sau activând circuitele inhibitorii aferente locale senzoriale; precum si prin inhibarea receptorilor NMDA.

Dr. Iacob Gabriel

Bibliografie:

1. Lazorthes Y., Bes J.C., Sagen J. et al.: Transplantation of human chromaffin cells for control of intractable cancer pain. Acta Neurochir. 1995, 64: 97-100.
2. Ruz-Franzi J.I., Gonzalez-Darder J.M. – Study of the analgesic effects of the implant of adrenal medullary into the subarachnoid space in rats, Acta Neurochir. 1991, 52:39-41.
3. Sagen J., Lewis-Cullinan C., Goddard M., Burgess F. W. – Encapsulated cell implants for pain surgery, in Burchiel – Surgical Management of Pain, ed. Thieme Medical Publishers, Inc. New York 2002, ch.79, 958-970.
4. Saitoh Y., Taki T., Arita N. et all: - Analgesia induced by transplantation of encapsulated tumor cells secreting ß-endorphin. J. Neurosurg. 1995, 82, 630-634.

ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (NSAIDS) IN TERAPIA MIGRENEI

NSAIDs pot fi utilizate in tratamentul acut si profilactic al migrenei cu sau fara aura. Este o alternativa terapeutica pentru pacientii tineri sanatosi, dar trebuie utilizati cu grija la varstnici. NSAIDs nu influenteaza tensiunea arteriala si pot fi folosite in combinatie cu majoritatea celorlalti agenti antimigrenosi. Inhibitorii COX-2 selectivi sunt o posibilitate terapeutica. Migrena este tulburare cefalalgica complexa neurologic caracterizata de episoade de cefalee acompaniate deseori de simptome neurologice si vegetative. Impactul socio-economic si asupra calitatii vietii este enorm.

NSAIDs sunt utilizate de 40 de ani in tratamentul migrenei cu sau fara aura pe baza rationamentului ca prostaglandinele (PGs) sunt implicate in mecanismul fiziopatologic. PGs sensibilizeaza nociceptorii si produc hiperalgezie. NSAIDs actioneaza prin inhibarea COX, scazand astfel sinteza de PGs si leucotriene (LTs) din acid arahidonic. Rezultatul este prevenirea inflamatiei neurogene in sistemul trigemino-vascular si efectul inhibitor asupra procesarii centrale a inputului nociceptiv trigeminal.

Se stie ca nu exista doar o enzima COX, ci 2 izoenzime: COX-1, exprimata constitutiv, genereaza PGs implicate in protectia mucoasei gastrice in timp ce COX-2, inductibila la locul inflamatiei, genereaza PGs care mediaza inflamatia si durerea. #n timp ce majoritatea NSAIDs inhiba ambele forme, coxibii, noua generatie de antiinflamatorii nesteroidiene, inhiba selectiv COX-2.

Tratamentul acut al migrenei cu NSAIDs.

NSAIDs s-au dovedit superioare placebo in numeroase trialuri si similare ca aficacitate cu tratamentele stabilite pentru atacurile acute migrenoase.

Naproxen este absorbit complet dupa administrarea orala, realizand concentratii serice terapeutice la 20-30 minute si concentratii maxime dupa 2 ore. T ½ biologic este de 12-15 ore. Sarea sa sodica, naproxen sodic, este absorbit mai rapid decat naproxen si produce nivele plasmatice mai inalte si mai rapid. O doza initiala de 825 mg urmata, daca este necesar, de alte 550 mg s-a dovedit superior medicatiei placebo reducand severitatea si durata cefaleei si fotofobia. Comparativ cu ergotamina, naproxen s-a dovedit mai eficient si a redus semnificativ severitatea cefaleei, greata si voma.

In trialuri controlate s-a comparat ibuprofen (1200 mg cu o doza aditionala de 600 mg la 4 si 8 ore daca a fost nevoie) cu placebo. Severitatea cefaleei si greata au fost semnificativ reduse la pacientii tratati cu ibuprofen, dar reducerea durerii a fost lenta. Un preparat oral recent adauga la ibuprofen aminoacidul arginina. Ibuprofen-arginina produce concentratii plasmatice mai mari si mai rapid comparativ cu preparatul conventional. Doza initiala de ibuprofen-arginina este de 400 mg, doza dupa care ameliorarea apare la 15 minute si analgezia (la ½ dintre pacienti) apare la 2 ore.

Acidul tolfenamic pare sa fie la fel de eficient cu ergotamina in reducerea duratei si intensitatii durerii din atacurile migrenoase, cu efecte adverse (mai ales greata) mai putin frecvente. Acid tolfenamic 200 mg repetat la 1 ora s-a dovedit la fel de eficient cu sumatriptanul 100 mg in tratarea atacurilor migrenoase si a recurentelor.Acidul tolfenamic sub forma cu eliberare rapida, dezvoltat recent, pare sa fie la fel de eficient ca sumatriptanul. Atacurile migrenoase tratate cu sumatriptan sunt deseori urmate de recurente a caror rata este diminuata (de la 62,5% la 23,8%) de asocierea sumatriptanului 100 mg cu acid tolfenamic 200 mg.

Diclofenac-potasic, mai hidrosolubil decat sarea sodica, a fost realizat ca tablete cu eliberare imediata pentru o actiune rapida dupa administrarea orala: 60-90 de minute. Toleranta sa este foarte buna si analgezia pare similara sumatriptanului si ergotaminei + cofeina, dar se instaleaza mai rapid si produce o rata mai mica de greata si voma.

NSAIDs in tratamentul profilactic al migrenei.

Terapia profilactica a migrenei trebuie luata in consideratie in una sau mai multe dintre circumstantele urmatoare:

• Incidenta atacurilor intre 2 si 8 pe saptamana.
• Atacurile sunt severe si afecteaza triul zilnic.
• Cand pacientul este psihologic incapabil sa faca fata atacurilor.
• Cand terapia abortiva optima a esuat sau a produs efecte adverse intolerabile.
• Contraindicatii medicale la terapia simptomatica.
• Atacuri regulate si predictibile (ex. migrena menstruala).
• Tendinta cunoscuta la abuz medicamentos.

Scopul terapiei profilactice in migrena este sa reduca incidenta si severitatea atacurilor, fapt care trebuie adus la cunostinta pacientului. Toti pacientii migrenosi trebuie sa pastreze un jurnal pentru cefalee, in care sa inregistreze frecventa, severitatea si asocierea simptomelor si medicatia folosita. Tratamentul preventiv trebuie administrat 3-6 luni si intrerupt progresiv.

Naproxen sodic 550 mg X 2/zi s-a dovedit discret mai putin eficient decat pizotilin 0,5 mg x 3/zi in reducerea medicatiei de urgenta al atacurilor si in reducerea numarului de migrene care necesita tratament. Naproxenul este mai sigur si mai bine tolerat cu efecte adverse mai putine decat pizotilin. Comparativ cu propranololul 40 mg X 3/zi, acidul tolfenamic 100 mg X 3/zi are parametrii similari ai eficacitatii (frecventa, durata si intensitate a migrenelor) si pentru efecte adverse, ambele fiind bine tolerate. Acidul tolfenamic a fost dezvoltat sub forma de tablete cu eliberare prelungita (SR) de 300 mg, care pot fi administrate o data pe zi ceea ce duce la imbunatatirea compliantei. Administrarea a 200 mg de acid tolfenamic de 3 ori pe zi pentru o luna, continuat cu 300 mg acid tolfenamic SR o data pe zi ar putea realiza o buna profilaxie in cazul migrenelor.

NSAIDs sunt eficiente de obicei pentru tratarea migrenei menstruale, incepand cu o saptamana inaintea menstruatiei si continuand cateva zile dupa menstruatie. Acidul mefenamic s-a dovedit eficient in administrare cu 500 mg de 3 ori pe zi incepand cu debutul migrenei pana la terminarea perioadei menstruale. Toti parametrii (scoruri de durere, medicatie de urgenta, recurente, activitate zilnica) au dovedit eficacitatea si siguranta acidului mefenamic.

Efecte adverse

Efectele adverse sunt cele obisnuite gastro-intestinale si includ dispepsia, greata, voma, diareea, constipatia si dureri abdominale generalizate. NSAIDs pot produce sangerari ale tractului gastro-intestinal superior. Toxicitatea gastrica este produsa de scaderea sintezei de PGs datorita inhibitiei COX.

Efectele renale ale NSAIDs includ diminuarea filtrarii glomerulare ceea ce duce la retentie de sodiu, clor si apa. Problemele renale apar mai frecvent la pacientii varstnici, hipertensivi de cauza renovasculara, cu ateroscleroza avansata sau care utilizeaza diuretice.

Contraindicatiile pentru utilizarea NSAIDs sunt: ulcerul gastric sau duodenal, sarcina (risc de inchidere prematura a canalului arterial, de hipoxie si hemoragie la nastere) sau alergii la NSAIDs sau aspirina. Mai este contraindicat tratamentul la copii sub 12 ani.

Inhibitorii COX-2

Coxibii au fost dezvoltati pentru a inhiba selectiv COX-2 fara afectarea COX-1, ceea ce scade frecventa efectelor adverse gastro-intestinale. Sunt disponibili mai multi coxibi dar doar rofecoxib a fost testat in tratarea migrenei. Greata si voma sunt la fel de frecvente.

Concluzii

NSAIDs pot fi utilizate pentru tratarea migrenei dar si profilactic, fiind sigure la pacientii tineri. NSAIDs trebuie utilizate cu grija la pacientii varstnici, cu boala ulceroasa, ciroza hepatica sau functie renala alterata. NSAIDs sunt o posibilitate terapeutica rationala la pacientii cu afectiuni cardiace, la care b -blocantii si blocantii canalelor calcice trebuie utilizate cu precautie. NSAIDs nu influenteaza tensiunea arteriala si pot fi folosite in combinatie cu cei mai multie agenti anti-migenosi. Dezvoltarea inhibitorilor selectivi COX-2, care suprima sinteza de PGs la locul inflamatiei dar cruta sinteza de PGs benefice in stomac sI in rinichi, reprezinta o posibilitate terapeutica.

Copyright © 2006 Asociatia Romana Pentru Studiul Durerii. Toate drepturile rezervate.