Articole:
APORTUL MECANISMELOR NEUROGENE IN PATOGENIA MIGRENEI
ROLUL FACTORILOR GENETICI IN MIGRENÃ
APORTUL MECANISMELOR NEUROGENE IN PATOGENIA MIGRENEI
Migrena este o afectiune cronica, dizabilitanta, frecvent intâlnita in populatia generala. In plan clinic se caracterizeaza prin atacuri recurente de cefalee severa, pulsatila, de obicei unilaterala, agravata de miscare, cu durata de 4-72 ore, acompaniata de disfunctie autonoma (greata, varsatura), foto- sau fonofobie, precedata sau insotita la unii pacienti de fenomene neurologice focale tranzitorii ( aura ). Cefaleea tensionala vertebrogena – cea mai frecventa forma de cefalee primara - se deosebeste de migrena prin lipsa fenomenelor asociate.
Se descriu doua forme clinice de migrena :
FIZIOPATOLOGIA MIGRENEI
In fiziopatologia migrenei s-au confruntat multa vreme doua teorii – cea vasogena si cea neurogena care puneau pe primul plan elementul vascular, respectiv neurogen in ceea ce priveste declansarea migrenei. Astazi s-a demonstrat ca migrena este o afectiune primara a creierului , o cefalee neurovasculara – fenomenele neurologice determina vasodilatatie care la rândul ei determina aparitia durerii si activare suplimentara a terminatiilor nociceptive. Fenomenul vascular este secundar si consta din vasoconstrictie initiala in circulatia cerebrala urmata de vasodilatatie reactiva la nivelul arterelor extracraniene datorate eliberarii unei cantitati mari de serotonina.
MIGRENA SI CREIERUL
Aura migrenoasa reprezenta echivalentul la nivel uman al fenomenului de “cortical spreading depression” observat de Leão pe creierul de animal. Oligemia reprezinta scaderea debitului sanguin cerebral ca urmare a depresiei functiei neuronale si este prezenta in momentul debutului cefaleei. Aura este caracterizata printr-o unda de oligemie care traverseaza cortexul dinspre posterior spre anterior cu o viteza mica de 2-6 mm/minut, fara a respecta un teritoriu vascular si fara a determina modificari ischemice ale parenhimului cerebral. Urmarirea circulatiei cerebrale in vivo a aratat existenta in timpul aurei a unei zone initiale de hiperemie la nivelul cortexului, urmata rapid de vasoconstrictie la acest nivel care se extinde dinspre posterior spre anterior.
Deplasarea undei de depresie a metabolismului neuronal si respectiv a oligemiei este precedata de un front iritativ si respectiv o faza scurta de hiperemie. Acest front iritativ de hiperactivitate neuronala este evidentiat pe inregistrarile electroencefalografice EEG prin aparitia descarcarilor paroxistice de grafoelemente epileptiforme (vâfuri, unde ascutite, complex vârf-unda). Activitatea neuronala intensa determina efluxul de ioni de potasiu care in mod normal sunt preluaai de astrocite care functioneaza ca un sincitiu. La nivelul cortexului occipital exista o cantitate mai mica de astrocite comparativ cu alte zone corticale, ceea ce duce la un discontrol al efluxului de ioni de potasiu cu aparitia fenomenului de “cortical spreading depression” pornind de la acest nivel. Se explica astfel de ce aura migrenoasa se manifesta de cele mai multe ori in sfera vizuala.
Migrena fiind o cefalee primara , structura creierului este normala , disfunctia fiind una de ordin biochimic. Acest lucru a fost demonstrat itr-un studiu britanic (2003) folosind tehnici RMN de inalta rezolutie, aplicând metoda automata de analiza mofometrica “voxel-based”, pentru a determina eventualele modificari structurale discrete la pacientii migrenosi. S-a determinat volumul substantei cenusii si albe atât la pacientii migrenosi (cu si fara aura) cât si la voluntari sanatosi si nu s-au gasit diferente semnificative intre pacienti si lotul de control.
Elementul declansator al migrenei este disfunctia nucleilor aminergici ai trunchiului cerebral si ai diencefalului implicati in modularea senzitiva - in special nociceptiva - a aferentelor craniovasculare. Acest lucru a fost demonstrat prin imagistica functionala prin studii PET (“positron emission tomography”) (Weiller 1995, Bahra 2001) care au aratat existenta in timpul atacului migrenos a unei hiperactivitati la nivelul structurilor paramediane ale trunchiului cerebral (nucleul dorsal al rafeului, locus coeruleus, substanta reticulata mezencefalica, complexul senzitiv trigeminal), de partea contralaterala migrenei, hiperactivitate care persista si dupa incetarea durerii. In timpul durerii migrenoase s-au evidentiat activari ale cortexului de asociatie vizual, auditiv si a girusului cinguli din emisfera contralaterala, zone care insa se normalizeaza la incetarea atacului migrenos.
In concluzie activarea nucleilor trunchiului cerebral nu este consecinta migrenei ci generatorul acesteia, elementul “trigger”. Atacurile migrenoase sunt episodice si variaza intra- si inter-pacient, aceasta variabilitate putând fi explicata prin disfunctia unui canal ionic de la nivelul nucleilor aminergici din trunchiul cerebral care moduleaza inputul senzitiv si exercita influente asupra vaselor craniene. Migrena poate fi considerata o canalopatie.
La pacientii cu migrena hemiplegica familiala s-a identificat o mutatie a subunitatii a 1 a canalului de calciu P/Q voltaj-dependent pe cromozomul 19. Unele cazuri de migrena cu aura au fost asociate cu locusul migrenei hemiplegice familiale. Este posibil ca o alta mutatie a unui canal ionic sa fie implicata in migrena fara aura, astfel ca aura sa fie separata din punct de vedere genetic de cefalee , genele care determina susceptibilitatea la aura sa fie diferite de genele care codifica cefaleea si fenomenele sale asociate.
Intr-un studiu danez (2003) s-a urmarit aparitia migrenei fara aura si a migrenei cu aura la probantii cu migrena hemiplegica familiala si la rudele lor de gradul intâi. Comparativ cu populatia generala, s-a observat un risc relativ semnificativ crescut de migrena cu aura la probantii cu migrena hemiplegica familiala, in paralel cu lipsa cresterii riscului de migrena fara aura la acesti pacienti. Aceste rezultate sugereaza faptul ca anomalia genetica care determina migrena hemiplegica familiala ar putea cauza si atacuri de migrena cu aura si in paralel infirma prezenta unui mecanism genetic comun intre migrena comuna si migrena hemiplegica familiala.
Sumarizând aceste date se poate spune ca declansarea migrenei se face dupa urmatorul algoritm: elementul “trigger” – disfunctia canalelor ionice de la nivelul nucleilor aminergici ai trunchiului cerebral determina aparitia la nivelul cortexului a depresiei metabolismului neuronal cu debut la nivel occipital si care se propaga spre anterior. Ca urmare a depresiei metabolismului apare o scadere debitului sanguin regional, respectiv unda de oligemie care se propaga in paralel cu cea de “cortical spreading depression”.
MECANISMELE DURERII MIGRENOASE
Stimularea parenhimului cerebral nu produce durere, aceasta fiind generata la nivelul marilor vase extracraniene, a partii proximale a vaselor intracerebrale sau a durei mater. Aceste structuri sunt inervate de ramurile diviziunii oftalmice ale trigemenului, in timp ce structurile din fosa posterioara sunt inervate de ramurile radacinii C 2 .
La primate nonumane, stimularea aferentelor vasculare determina activarea neuronilor din straturile superficiale ale nucleului caudat al trigemenului si din straturile superficiale ale cornului posterior al maduvei spinarii la nivel C 1 si C 2 – complexul trigeminovascular . Similar, stimularea ramurilor radacinii C 2 determina activarea neuronilor din aceleasi regiuni. Implicarea ramurii oftalmice a nervului trigemen si suprapunerea cu structurile inervate de C 2 explica distributia durerii migrenoase nu numai in regiunile frontala si temporala, dar si afectarea regiunilor parietala, occipitala si cervicala inalta care reprezinta o durere referita .
Srtucturile craniene inervate de trigemen conduc informatiile senzitive la nivelul ganglionului trigeminal si ulterior la nucleul tractului spinal al trigemenului unde sunt integrate. De aici porneste o cale ortodromica spre talamus si cortex, dar si o cale antidromica catre peretii vaselor extracerebrale, specifica diviziunii oftlamice a trigemenului.
Conducerea trigeminala antidromica are ca efect eliberarea presinaptica a 2 neurotransmitatori cu rol vasodilatator si proinflamator: substanta P si CGRP (calcitonin-gene-related-peptid) care pe de o parte stimuleaza terminatiile nociceptive de la nivelul peretilor vasculari, inchizând astfel reflexul trigeminal senzitiv si pe de alta parte mediaza inflamatia aseptica neurogena in peretele vascular (inflamatie care stimuleaza la rândul sau terminatiile nociceptive).
Durerea poate fi cauzata de o combinatie intre alterarea perceptiei – ca rezulat al sensibilizarii centrale a complexului senzitiv al trigemenului si periferice a inputului craniovascular (reflexul senzitiv trigemino vascular) precum si activarea retrograda a mecanismului dilatator neurovascular care este specific ramurii oftalmice a trigemenului.
Serotonina este eliberata in cantitate mare in timpul atacului migrenos prin degranularea masiva a mastocitelor si trombocitelor, fapt confirmat prin cresterea nivelului sanguin al serotoninei si al concentratiei urinare a acidului 5 hidroxi-indol-acetic, principalul metabolit al acesteia. Serotonina are un rol dual in migrena - prin receptorii de tip 1 (5-HT 1B/D ) intervine in controlul durerii atât la nivel central (nucleul spinal al trigemenului) cât si periferic (la nivelul terminatiilor trigeminale nociceptive din peretii vasculari), in timp ce prin stimularea receptorilor de tip 2 (5-HT 2 ) bine reprezentati la nivelul peretelui vaselor extracerebrale determina eliberarea de peptide proinflamatorii (substanta P, CGRP). La nivelul arterelor intracerebrale predomina receptorii 5-HT 1D care determina vasoconstrictie, in timp ce la nivelul arterelor temporale superficiale predomina receptorii 5-HT 2 care determina vasodilatatie.
Un posibil rol in patogenia durerii migrenoase il are si factorul de relaxare vasculara (EDRF), oxidul nitric, administrarea experimentala de nitroglicerina (donor de NO) declansând un atac migrenos sever. Progresele in intelegerea fiziopatologiei migrenei au dus la descoperirea unei noi clase de medicamente specifice antimigrenoase: agonostii selectivi ai receptorilor serotoninei 5-HT 1B si 5-HT 1D (“triptanii”) care au schimbat viata multor pacienti migrenosi. In ciuda acestor progrese, migrena ramâne o afectiune subdiagnosticata, iar terapiile disponibile sunt prea putin folosite.
Dr. Adina Maria Roceanu, Dr. Cristina Tiu, Prof. Dr. Ovidiu Bajenaru
Bibliografie :
ROLUL FACTORILOR GENETICI IN MIGRENÃ
Migrena este o hemicranie recurentiala, adesea pulsatila, cu foto- si fonofobie, si cu fenomene disautonomice (greturi, varsaturi), insotita sau nu de aura. Migrena este o afectiune care apare in special la tineri. Agregarea familiala si debutul precoce, precum si asocierea in unele cazuri cu encefalopatii mitocondriale, sugereaza existenta unei importante componente genetice.
Agregarea familiala in migrena a fost observata pentru prima data de Tissot in 1790. De atunci, s-au facut numeroase cercetari care au examinat modul de transmisie al migrenei in diverse familii, rata de concordanta a migrenei la gemeni si studii de “linkage” al migrenei cu un anumit locus cromozomial.
Studii de agregare familiala
Natura genetica a migrenei clasice este sugerata prin aparitia acesteia, in 60-80% din cazuri, la mai multi membri ai aceleiasi familii, din aceeasi generatie sau din generatii succesive. In cazul migrenei comune, antecedentele familiale au fost mai putin frecvent inregistrate.
Multe studii au evaluat riscul de migrena printre rudele probantilor migrenosi si ale pacientilor non-migrenosi din lotul de control. Primele studii au gasit un risc familial crescut de aparitie a migrenei printre rudele probantilor, riscul relativ fiind intre 1,5 si 19,3, aceasta mare variatie fiind explicata prin diferentele metodologice dintre studii.
In 1995, intr-un studiu populational, Russel si Olesen au folosit criteriile IHS si interviul telefonic al rudelor de gradul intâi al pacientilor migrenosi. Ei au gasit o crestere de 4 ori a riscului de aparitie a migrenei cu aura la rudele de graul intâi ale probantilor cu migrena cu aura si de 1,9 ori a riscului de aparitie a migrenei comune la rudele de gradul intâi ale probantilor cu migrena comuna, ceea ce sugereaza o transmisie familiala specifica a tipului de migrena.
Studiile familiale sustin agregarea famililala a migrenei, din pacate insa analiza segregarii familiale nu conduce la un singur mod de transmisie, inconsistenta rezultatelor reflectând heterogenitatea genetica a migrenei. Unele familii prezinta aparent o transmisie autosomal dominanta, in timp ce altele o transmisie autosomal recesiva cu o penetranta incompleta.
Studii pe perechi de gemeni
Studiile clinice efectuate pe perechi de gemeni au aratat in mod constant ca ratele de concordanta sunt mai mari in cazul gemenilor monozigoti (MZ) decât in cazul celor dizigoti (DZ), ceea ce sustine rolul factorilor genetici in etiologia migrenei. Trei mari studii de acest tip s-au desfasurat recent in Australia , Finlanda si Suedia. In studiul australian efectuat pe 5844 de gemeni s-a gasit o rata de concordanta de 0,44 pentru MZ si 0.24 pentru DZ, in cazul gemenilor de sex feminin si de 0,31 (MZ) si respectiv 0,18 (DZ) in cazul gemenilor de sex masculin. In toate cele trei studii, aproape jumatate din variatia prevalentei migrenei a fost atribuita efectului aditiv al factorilor genetici. Existenta ratelor de concordanta mai mari pentru MZ decât pentru DZ demonstreaza implicarea factorilor genetici in migrena
Aceste date demonstreza insa ca si factorii non-genetici, factorii de mediu sunt implicati in aparitia migrenei, câta vreme rata de concordanta in cazul gemenilor monozigoti este sub 1,0. Daca factorii genetici ar fi fost singurii responsabili in aparitia migrenei rata de concordanta ar fi fost de 1,0.
Rezultate similare s-au obtinut si in Danemarca, intr-un studiu efectuat pe 20.888 perechi de gemeni, recrutati pe baza Registrului Danez al Gemenilor si intervievati telefonic de un medic, metoda interviului telefonic fiind deja validata ca metoda de diagnostic in cercetarea epidemiologica .
Studii de “linkage”
Mai multe studii de “linkage” sunt in desfasurare atât pentru migrena cu aura cât si pentru migrena comuna. Factorii genetici se considera a avea o influenta majora in ceea ce priveste predispozitia unei simptomatologii migrenoase, dar rareori un sindrom migrenos este atribuit unui singur defect genic.
Joutel, in 1993, a demonstrat linkajul specific al unui sindrom migrenos bine definit, migrena hemiplegica familiala (FHM) , cu o gena localizata pe cromozomul 19, modul de transmitere fiind autosomal dominant, studiu efectuat pe doua mari familii franceze. Desi frecvent gresit catalogata ca epilepsie, FHM apartine spectrului migrenos: cu exceptia hemiparezei, aura si cefaleea sunt identice celor din migrena “non-hemiplegica”, cele doua tipuri de atacuri, hemiplegice si non- hemiplegice, putându-se alterna la un pacient.
Primul locus genic implicat intr-o varietate migrenoasa s-a gasit pe bratul scurt al cromozomului 19 (19p13) pentru FHM, dar la alte 4 familii defectul era pe bratul lung al cromozomului 1(1q), dar la unele familii nu exista linkage cu nici unul din acete locusuri. Pentru migrena hemiplegica familiala s-a gasit locusul genic pe cromozomul 19 numai la 55% dintre familii, pe cromozomul 1 la 15% dintre familii iar pentru restul de 30% a ramas nelocalizat defectul genic. Astfel, chiar si o astfel de entitate relativ stereotipa, cu transmisie autosomal dominanta este heterogena din punct de vedere genetic.
Alocarea cromozomiala a genelor pentru FHM
Ophoff a demonstrat in cazul a 5 familii cu FHM ca defectul este datorat unui numar de 4 mutatii diferite ale genei CACNL1A4 având 300 kb cu 47 exoni. Acesta gena codifica subunitatea a 1 a canalului de calciu P/Q de la nivel cerebral, care este un canal voltaj-dependent.
Aceeasi gena este asociata cu ataxia episodica de tip 2, caracterizata prin atacuri de ataxie cerebeloasa responsive la acetazolamida, simptome migrenoase, nistagmus interictal si atrofie cerebeloas a lent progresiva. Mici expansiuni de trinucleotide repetitive CAG la capatul 3' al aceleiasi gene pot determina aparitia ataxiei spinocerebeloase autosomal dominante de tip 6 sau ataxia episodica de tip 2. La 3 tipuri de soareci mutanti, mutatie survenita natural, s-a observat ca mutatia se afla tot la nivelul genelor care codifica subunitatile canalelor de calciu. In plus, doua studii diferite au aratat ca regiunea genei de pe cromozomul 19p13 care codifica subunitatea a 1 a canalului de calciu P/Q este implicta si in migrena “ non-hemiplegica”, atât cu aura cât si fara aura.
Astfel, sindroamele neurologice episodice (migrena, hemipareza, epilepsia, ataxia) si cronice (ataxia, atrofia cerebeloasa) de la om si de la soarece, pot fi privite actual drept “canalopatii cerebrale ale calciului”
Canalele de calciu sunt constituite din mai multe subunitati, dintre care subunitatea a 1 reprezinta partea conductoare ionica. Exista 6 subclase functionale de canale de calciu, tipul P/Q fiind implicat in “ cortical spreading depresion” (CSD) si in eliberarea neurotransmitatorilor. Canalele neuronale de calciu tip P mediaza eliberarea de serotonina (5-HT). Disfunctia acestor canale poate altera eliberarea 5-HT si predispun pacientii la atacuri migrenoase. In cortexul migrenosilor apare o deficienta de magneziu si magneziul interactioneaza cu canalele ionice de calciu. Canalele de calciu sunt importante in “cortical spreading depresion” care poate initia aura migrenei. Alterarea functiilor canalelor ionice de calciu predispune la atacuri migrenoase mai frecvente si mai severe.
Astfel, genele care codifica subunitatile canalelor de calciu sunt candidate ca gene implicate in migrena si migrena poate fi considerata ca aprtinând canalopatiilor, alaturi de paralizia periodica hiperkaliemica, paramiotonia congenitala, paralizia periodica hipokaliemica, miotonia congenitala si ataxia episodica cu miokimie. In unele afectiuni episodice pacientii sunt normali intre atacuri si prezinta o importanta disabilitate in timpul atacului. Un migrenos probabil ca mosteneste o diateza sau o constitutie care il face predispus la apritia cefaleei iar factorii trigger precipita atacul la individul susceptibil.
Predominanta feminina si asocierea cu menstra este explicabila prin modificarile hormonale care ar afecta fie structurile neurale, fie cele vasculare si ar scadea pragul migrenos. In unele familii, “linkage”-ul cu cromozomul X ar explica partial preponderenta feminina.
O alta varietate de migrena, la care s-a confirmat participarea factorilor genetici, este migrena acefalalgica familiala (aura migrenoasa fara cefalee) , in legatura cu care exista pâna in prezent studii genetice asupra a doua familii. Migrena acefalalgica este definita prin aparitia a cel putin doua episoade de simptome indicând o disfunctie focala cerebrala, cu un debut gradual al simtomelor, cu o durata de mai putin de 1 ora, in absenta cefaleei; anamneza, examenul fizic si de laborator, neindicând nici o alta afectiune. Frecventa ei este estimata la 2% din migrenele pedriatice. Hemiplegia alternanta, de asemenea apartinând spectrului migrenos, ar putea fi asociata cu o translocatie cromozomiala, dupa cum rezulta din studiul unui mare pedigree Ca si in cazul altor echivalente migrenoase periodice la copii, in lipsa unor markeri biologici diagnosticul de migrena acefalalgica poate fi sustinut de caracterul familial al acesteia
Printr-un studiu publicat in 1997, Peroutka evalueaza asocierea polimorfismului receptorilor dopaminici D 2 (DRD 2 ) cu migrena cu aura , considerând ca alela NcoIC are un efect semnificativ asupra susceptibilitatii la migrena cu aura, comparativ cu grupul de non-migrenosi si de migrena fara aura. Variatiile moleculare ale genei DRD 2 se asociaza cu variatii ale functiilor receptorilor dopaminergici, aceste date sugerând ca alterarea neurotransmisiei dopaminergice poate modula susceptibilitatea clinica la migrena cu aura.
Prezenta alelei DRD 2 NcoIC nu este nici necesara, nici suficienta pentru a cauza migrena cu aura. Câta vreme nu toti indivizii cu genotip DRD 2 NcoIC/C sufera de migrena cu aura, multiple gene aditionale sunt implicate in patogeneza migrenei. S-a selectionat DRD 2 ca o gena candidata in migrena datorita faptului ca antagonistii DRD 2 sunt eficienti in tratamentul acut al migrenei si pentru ca multi investigatori au raportat alterari ale transmisiei dopaminergice la migrenosi.
In mod sigur este un factor genetic implicat, desi se exprima dupa un model mendelian recunoscut (autosomal dominant) numai la putine familii. Intrebarea este cum de acest defect genetic este tradus periodic in deficit neurologic focal, cefalee, sau ambele.
Dr. Adina Maria Roceanu, Dr. Cristina Panea, Dr. Cristina Tiu, Dr. F. Antochi Dr. I. Antoniu, Prof. Dr. Ovidiu Bajenaru
Bibliografie:
Copyright © 2006 Asociatia Romana Pentru Studiul Durerii. Toate drepturile rezervate.
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
||||||||
|
|
||||||||
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
||||||||
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|||||||
|
|
||||||||
|
|
|
|
||||||