Articole:

AL PATRULEA CONGRES EFIC - PAIN IN EUROPE IV

OPIOIDELE LA RASCRUCE? ANALGEZIA (1)

APARITIE EDITORIALA - CURS DE TEHNICI NEUROCHIRURGICALE IN TRATAMENTUL DURERII CRONICE

 

AL PATRULEA CONGRES EFIC - PAIN IN EUROPE IV

La inceputul lunii septembrie s-a desfasurat la Praga cea de-a patra editie a Congresului European de Durere, manifestare organizata la fiecare trei ani de catre European Federation of the International Association for the Study of Pain Chapters si desfasurata sub egida "Europe against pain, don't suffer in silence'. Sesiunea din acest an a acestei prestigioase manifestari stiintifice a propus o noua abordare a conceptului de durere: practic se propune o schimbare de perspectiva in ceea ce priveste managementul durerii si trecerea la un nou nivel, schimbare determinata de abordarea durerii ca afectiune de sine statatoare.

Programul stiintific si-a propus acoperirea celor mai importante aspecte ale durerii in medicina moderna. Temele abordate au fost impartite pe categorii: pain and the society, pain and the body, pain and the pacient, pain and the brain, pain and methodology, pain and the individual. Au fost organizate sesiuni multidisciplinare cu scopul de a acoperi cele mai multe aspecte ale cercetarii si tratamentului durerii din perspectiva interdisciplinaritatii. Prezentarile sustinute in cadrul congresului au inclus sesiuni plenare (printre care factorii neurotrofici si durerea neuropata, relevanta clinica a citokinelor proinflamtorii in statusul dureros, noi tratamente pentru artrita reumatorida), seminarii (hiperalgezia indusa de opioide, durerea si sistemul imun, receptorii glutamatului ca tinta a sistemului analgetic, analiza retrospectiva a inhibitorilor COX si acumularea de date despre efectele adverse ale utilizarii coxibilor, durerea cronica si proceduri miniinvazive de tratament), simpozioane (managmentul modern al durerii cu buprenofina transdermala, durerea neuropata si rolul agonistilor receptorilor VR1, analgezia mediata prin neurostimulare centrala) si grupuri de discutie (axate in principal pe temele prezentate in cadrul sesiunii de postere).

Printre punctele de atractie s-a numarat prezentarea unui nou coxib - Etoricoxib - (Arcoxia, produs de firma MSD), recomandat ca varianta de succes pentru tratamentul durerii cronice. De asemenea, firma Grunenthal a prezentat varianta de Buprenorfina transdermala (Transtec) precum si Zaldiar (tramadol cu paracetamol). Participarea romaneasca s-a remarcat prin lucrarea prof. dr. Babes, "Canale ionice implicate in transductia si nociceptia produsa de stimuli noxici reci", prezentata in cadrul seminarului Mecanisme de transductie pentru stimuli noxici, iar seminarul cu tema Mecanismele atentiei in durerea cronica l-a avut drept coordonator pe prof. dr. O. C. Mungiu. Printre posterele expuse de autori români s-a numarat si un studiu efectual in clinica ATI a SUUB, poster intitulat "Administrarea peridurala de octreotid in durerea postoperatorie".

În cadrul manifestarii a fost de remarcat multitudinea subiectelor abordate in cele cinci zile de discutii, de la mecanismele moleculare ale durerii la implicatiile sociale ale acesteia. S-a urmarit promovarea durerii ca problema majora de sanatate si imbunatatirea calitatii tratamentului si a ingrijirii pacintilor. Accentul a fost pus pe incurajarea cercetarii mecanismelor durerii si a sindroamelor dureroase cu scopul de a imbunatati managementul pacientiilor cu durere acuta si cronica prin adresabilitatea larga a temelor catre oameni de stiinta si medici de diverse specialitati interesati in cercetarea si tratamentul durerii. Prin importanta lucrarilor prezentate, precum si prin noutatea ideilor dezbatute in cadrul sesiunilor plenare si al seminariilor, se poate spune ca cea de-a patra editie a Congresului European de Durere a reprezentat un punct de referinta in managementul durerii acute si cronice.

Dr. Cristina Anca Georgescu

 

OPIOIDELE LA RASCRUCE? ANALGEZIA (1)

In ultimii 15 ani OMS a recomandat morfina ca analgetic de electie pentru tratarea durerii neoplazice moderata-severa. In plus, morfina si opioidele inrudite sunt larg utilizate pentru durerea moderata-severa postoperator si posttraumatic sau la pacienti cu infarct miocardic. Pacienti cu statusuri dureroase aparent similare au mari diferente in ceea ce priveste necesarul de opioide. Factorii care contribuie la aceasta variabilitate marcata includ statusul psihosocial, tipul durerii (nociceptiva, inflamatorie, neuropata sau mixta) si severitatea sa, medicatia asociata, sexul si alte aspecte genetice si daca pacientii sunt opioid-naivi sau toleranti.

In afara efectului analgetic, tratamentul cu opioide este asociat cu dezvoltarea tolerantei la opioide si a dependentei de opiod. S-a raportat o marcata toleranta la actiunea analegtica pentru morfina, fentanyl, remifentanil si metadona (aceasta realizeaza si toleranta incrucisata cu morfina). Raspunsul hiperalgic se dezvolta pe durata tratamentului cu opioide si devine evident la intreruperea sa. S-au acumulat dovezi ale aparitiei unei sensibilitati dureroase anormale, inclusiv hiperalgezie si alodinie, la animal dupa administrare de opioide, chiar in absenta unei sevrari precipitate. Modificari similare s-au observat si la pacienti cu terapie opioida si la dependenti mentinuti cu metadona. Dezvoltarea sensibilitatii dureroase indusa de opioide este mediata de mecanisme neuronale care implica modificari celulare si de circuite neuronale implicate in mecanismele care stau la baza dezvoltarii durerii patologice. Blocarea acestor mecanisme celulare si moleculare poate preveni s ensibilitatea dureroasa indusa de opioide.

Tratarea durerii acute pentru prevenirea durerii cronice – Analgezia preemptiva

Interesul pentru analgezia preemptiva a fost declansat de un editorial (Wall 1988) care a creionat datele fundamentale despre modificarile SNC produse de stimulii nociceptivi si cum pot fi prevenite preferential aceste modificari in durerea post-operatorie. In cadrul analgeziei preemptive analgeticele sunt administrate inainte de stimularea dureroasa pentru a preveni sau a reduce durerea. Ideea este ca stimulii noxici produc modificari ale functiei nervoase centrale (hiperexcitabilitate medulara) care pot fi diminuate/prevenite de analgezia initiata inaintea stimularii, mai eficient decat de analgezia initiata dupa stimulare. Principiul de baza este ca tratamentul durerii acute inceputa preoperator poate preveni durerea cronica. Efectul ar putea fi mediat de blocarea activarii sistemului glutamat-NMDA-NO care este cauza durerii cronice, dar si a tolerantei la opioide. Studii afirma ca analgezia preemptiva scade intensitatea durerii postoperatorii si durata spitalizarii.

In experiment animal opioidele i.t. inhiba raspunsul fibrelor C cu 70% mai mult cand sunt administrate pre stimulare decat post stimulare. Anestezicele locale i.t. si NSAIDs sistemic sau i.t. au efect doar aplicate inainte stimularii. La om nu s-a dovedit un efect preemptiv pentru NSAIDs, cel putin nu la dozele uzuale. Anestezicele locale par sa aiba efect preemptiv dupa administrare prin infiltrare si mai putin dupa aplicare spinala sau bloc de nerv. Doar opioidele s-au dovedit eficiente atat sistemic cat si spinal. Deoarece opioidele puternice au potential hiperalgezic si de toleranta devine incerta eficienta lor in impiedicarea tranzitiei durerii acute la cea cronica.

Definitia tolerantei analgetice.

Toleranta farmacologica este fenomenul prin care expunerea la medicament (opioid) ii diminua efectele analgetice si creeaza necesitatea cresterii dozelor pentru mentinerea efectului. Cu alte cuvinte organismul tolerant este mai putin susceptibil la efectele farmacologice ale medicamentului ca o consecinta a administrarii prealabile, fara ca boala sa fi progresat. In studii la animal toleranta antinociceptiva se instaleaza prompt: chiar la cateva zile de administrare, un opioid (morfina) provoaca o pierdere progresiva a afectului antinociceptiv. Ca rezultat, curba doza-raspuns la animalele tolerante la opioide transleaza la dreapta comparativ cu cea pentru animalele opioid-naive. (Fig. 1).

Fig. 1. Translarea spre dreapta a curbei doza-raspuns la animalele tolerante la opioide comparativ cu animalele opioid-naive.

Toleranta analgetica la pacienti.

Pentru unele actiuni non-analgetice ale opioidelor (depresie respiratorie, somnolenta, greata) instalarea tolerantei este deseori prompta. In contrast, toleranta pentru constipatia indusa de opioide practic nu se dezvolta si proactivele intestinale sunt necesare la debutul tratamentului cronic cu opioide. Cresterea necesarului de opioid la pacientul neoplazic poate anunta progresia bolii fara sa fie neaparat rezultatul tolerantei farmacologice, si nu este necesara escaladarea dozei de morfina pana in momentul cresterii intensitatii durerii.

Interesant faptul ca un studiu la pacienti fara durere care primeau metadona ca tratament pentru dependenta de opioide a dovedit o marcata toleranta la actiunea analgetica a metadonei ca si o pronuntata toleranta incrucisata pentru morfina. Necesarul crescut pentru pacientii toleranti creste efectele adverse non-analgezice prin concentratii mari de opioid si metaboliti potential toxici. Pentru aceasta o alternativa pentru metadona la acesti pacienti este un opioid care sa produca analgezie prin activarea unui alt tip de receptor decat m (implicat in producerea tolerantei si a hiperalgeziei). Oxicodona produce analgezie si prin activarea receptorilor k si ar putea fi utilizata la pacienti intretinuti cu metadona cand au nevoie de analgezice.

O posibila explicatie pentru dicotomia intre aparenta lipsa a tolerantei analgetice la pacientii cu durere persistenta si toleranta marcata la pacientii intretinuti cu metadona este ca medicamentele non-opioide adjuvante administrate la pacientii cu durere persistenta prin injurie tisulara sau de nerv, pot inhiba mecanismele celulare responsabile de dezvoltarea tolerantei anagetice. Intr-adevar, mecanismele care stau la baza durerii persistente par sa se suprapuna cu cele propuse pentru toleranta la morfina. Aceste mecanisme includ: o crestere a concentratiei spinale de dinorfina A, cresterea sensibilitatii receptorilor NMDA si scaderea reactivitatii receptorilor m opioizi.

Dovezi pre-clinice ale sensibilitatii dureroase indusa de opioide

La animal administrarea i.t. repetata (7 zile) de morfina , fentanyl s.c. si heroina scade pragul nociceptiv bazal; pentru 5 zile in cazul fentanylului. Aceasta crestere progresiva si de durata a sensibilitatii dureroase produsa de opioidele administrate repetat (blousuri sau perfuzie) se observa de obicei la intreruperea tratamentului, dar, uneori, chiar in timpul acestuia. Astfel, o sensibilitate dureroasa indusa de opioide, inclusiv hiperalgezie termica si alodinie tactila, a fost observata la animale cu perfuzie cu opioide chiar cand perfuzia continua. Aceste dovezi indica ca tratamentul prelungit cu opioide nu produce numai o pierdere a eficacitatii anti-nociceptive (desensibilizare), dar si o activare a sistemului pro-nociceptiv manifestat ca reducere a pragului nociceptiv (sensibilizare).

Dovezi clinice ale sensibilizarii dureroase indusa de opioide

Desi sunt mai dificil de determinat modificarile de sensibilitate dureroasa in clinica, exista dovezi ca se petrece un fenomen similar, sensibilitate dureroasa indusa la om dupa administrarea de opioide. S-a observat diminuarea eficacitatii analgetice dupa perfuzia intra-operatorie de fentanyl si cu remifentanil desi unele studii nu au observat un astfel de fenomen . Desi reducerea eficacitatii analgetice a opioidelor poate fi interpretata ca toleranta la opioide nu se stie daca este consecinta diminuarii eficacitatii analgetice sau unei sensibilitati dureroase induse de opioide. In grupuri comparabile ca intensitate a durerii post-operatorii pacientii care au primit opioide au un necesar de analgetice mai mare, datorita cresterii sensibilitatii dureroase, decat cei care nu au primit . Observatii empirice in timp au evidentiat o diferenta in sensibilitatea dureroasa la subiectii cu sevraj opioid fata de cei normali . S-a raportat recent ca sensibilitatea dureroasa la durerea experimentala este crescuta la cei sevrati .

Mecanismele neuronale ce produc sensibilitatea dureroasa indusa de opioide.

Dezvoltarea sensibilitatii dureroase indusa de opioide este strans corelata cu dezvoltarea tolerantei farmacologice. Toleranta farmacologica (desensibilizare) este mediata de procese neuronale care conduc la scaderea sensibilitatii receptorilor µ opioizi. Ambele sunt initiate de administrarea de opioide.

Mecanismele celulare responsabile de dezvoltarea toleran t ei analgezice s i hiperalgeziei induse de agonistii puternici (morfina, fentanyl, remifentanil) includ, probabil in aceasta ordine:

Implicarea fiecarui element depinde de calea de administrare (spinal sau sistemic) si de durata administrarii.

Au fost descrise 3 tipuri de neuroni la nivelul RVM:

Rolul facilitarii descendente

Exista dovezi care implica procesul de sensibilizare dupa administrarea de opioide prin fenomenul de facilitare descendenta. Sub-seturile de neuroni (ON si OFF) din bulbul ventro-medial (RVM) raspund caracteristic la opioide . Stimulii durerosi repetati/persistenti si stimularea neuronilor ON de catre agonistii puternici µ contribuie la mecanismul de facilitare descendenta asupra procesarii nociceptive spinale: creste continutul de dinorfina care produce alodinie si hiperalgezie prin cresterea cantitatii de GLU (cu origine neuronala/gliala) in cornul dorsal medular si in PAG. Lezarea bilaterala a funiculului dorso-lateral (DLF), cale anatomica care conecteaza trunchiul cerebral cu maduva spinarii, blocheaza cresterea neuropeptidelor excitatorii spinale la animale tratate cu opioide.

Rolul dinorfinei spinale

Desi dinorfina A a fost identificata initial ca analgetic endogen k agonist, studii recente indica ca dinorfina are activitate pro-nociceptiva semnificativa care nu este mediata de receptori opioizi. Dinorfina spinala joaca un rol important in exprimarea tolerantei la opioide si a sensibilitatii dureroase anormale . Continutul spinal (cornul dorsal) de dinorfina creste dupa administrarea, chiar de scurta durata, a unui agonist m opioid.

Fig. 2: Stimularea receptorilor m opioizi din neuronii ON din RVM produce, prin eliberare de dinorfina la nivelul maduvei spinale, cresterea de glutamat si activarea receptorilor NMDA.

Activitatea pro-nociceptiva nu este mediata de receptorii opioizi spinali ci de promovarea eliberarii pre-sinaptice de GLU, SP, CGRP (mediatori nociceptivi) si activarea receptorilor NMDA prin GLU.

Rolul sistemului glutamatergic central

S-a dovedit ca receptorii aminoacizilor excitatori, mai ales receptorii NMDA, sunt implicati in mecanismele tolerantei farmacologice la opioide . Tot receptorii NMDA s-au dovedit foarte importanti pentru mecanismele celulare ale sensibilitatii dureroase indusa de opioide .

Inhibitia receptorilor NMDA previne dezvoltarea tolerantei farmacologice si a sensibilitatii induse de opioide . Perturbarea transportului spinal al glutamatului, care regleaza disponibilitatea extracelulara de glutamat, moduleaza dezvoltarea tolerantei la morfina si sensibilitatea dureroasa indusa de opioide . Protein Kinaza C ( PKC), reglata de Ca 2+ este conexiunea intra-celulara intre mecanismele celulare ale tolerantei si ale sensibilitatii dureroase induse de opioide . Toate dovezile sustin rolul critic al sistemului glutamatergic central in mecanismele neuronale ale tolerantei la opioide si ale durerii induse de opioide. Desi inhibitia dinorfinei si a sistemului glutamatergic central anuleaza sensibilitatea dureroasa indusa de opioide, toleranta la opioide este doar diminuata de serul anti dinorfina, dar nu este afectata de antagonisti NMDA .

Receptorii NMDA

Influxul de Ca 2 + Administrarea repetata de morfina sau injuria tisulara/nervoasa produc activarea receptorilor NMDA care permit influxul de Ca 2+ in neuroni. Acest influx este responsabil de translocarea PKC din citozol spre membrana si activarea sa. Rezultatul este cresterea producerii intra-celulare de NO si diminuarea reactivitatii receptorilor m opioizi. (Fig. 3).

Fig. 3: Diminuarea sensibilitatii receptorilor m spinali prin cascada glutamat-receptori NMDA-Ca 2+ -PKC. În final glutamatul, cel mai abundent mediator excitator in SNC, activeaza receptori NMDA care cresc rezistenta receptorilor m la opioide .

Activarea PKC PKC are cel putin o duzina de izoforme. Dintre ele PKC g este cheia dezvoltarii si mentinerii durerii patologice. PKC fosforileaza numerosi receptori si canale ionice, inclusiv receptorii opioizi m si canalele calcice operate de receptorii NMDA. Fosforilarea receptorilor NMDA mediata de PKC elimina ionul de Mg 2+ care, in repaus, blocheaza canalul calcic. Canalul deblocat nu necesita depolarizare pentru activarea si, prin activare spontana, produce amplificarea raspunsului receptorilor NMDA si activarea suplimentara a PKC. Fosforilarea receptorilor m opioizi de catre PKC poate decupla receptorii de proteina G sau sa altereze proprietatile asocierii sale cu canalele potasice. Rezultatul este reducerea reactivitatii receptorilor m la opioide exogene, adica toleranta. Activarea PKC diminua nivelul ARNm pentru receptori m sugerand ca PKC inhiba si turnoverul receptorilor m .

Fig. 4: Reprezentarea schematica a mecanismelor comune dezvoltarii tolerantei la efectul analgetic al morfinei si dezvoltarii hiperalgeziei secundare injuriei de nerv/tisulare.

Abrevieri: CGRP = calcitonin-gene-related-peptide; IP3 = inositoltrifosfat; mGluR = metabotropic glutamat receptor; NK-1 = neurokinin-1 receptor; NMDA = N-methyl-d-aspartate; NO = nitric oxide; NOS = nitric oxide sintetaza; ONOO - = peroxinitrit; PARS = poli (ADP riboza) sintetaza; PKC = protein kinaza C; SP = substanta P .

Activarea nitric oxid sintetazei (NOS ) Au fost clonate 3 enzime NOS, dintre care nNOS (neuronala) este majoritara in SNC. nNOS este divizata in nNOS1 izoforma predominenta supra-spinal si nNOS2 predominenta spinal. In studii pe rozatoare, nNOS1 diminua actiunea analgetica a morfinei in timp ce nNOS2 o potenteaza. Inhibitorii neselectivi NOS in general incetinesc sau blocheaza toleranta analgetica la morfina sugerand ca nNOS1 joaca un rol important in acest proces.

Formarea de peroxinitrit . Influxul neuronal de Ca 2+ produce ion superoxid in mitocondrie. Generarea simultana de NO si superoxid favorizeaza producerea de peroxinitrit (ONOO - ), un puternic initiator al distrugerii lanturilor ADN care la randul sau initiaza activarea enzimei reparatorii nucleare: PARS (poli ADP riboz sintetaza activata de NO). Activarea pronuntata a PARS poate induce disfunctie celulara si apoptoza (o forma a mortii celulare programate) prin impiedicarea respiratiei si depletia stocurilor energetice celulare cu formarea de asa-numiti "neuroni intunecati". Aparitia neuronilor intunecati in cornul dorsal medular este asociata cu toleranta la morfina si injuria de nerv. (Fig. 4)

Peptide anti-opioide.

Efectele analgetice ale morfinei sunt contracarate (reglate?) de un numar de peptide endogene, numite anti-opioide, care sunt eliberate ca raspuns la administrarea unui opioid. Neuropeptidele cu activitate anti-opioida dovedita de studii pe animal includ vasopresina, occitocina, nociceptinul, neuropeptidul FF (NPFF), Tyr-W-MIF-1, dinorfina si colecistokinina (CCK). Tyr-W-MIF-1 poate ac t iona ca anti-opioid la nivel celular prin inhibarea activ a rii proteinei G in contrast cu activarea proteinei G de c a tre opioide. Dinorfina si CCK ac t ioneaz a anti-analgetic si dezvolt a toleranta fata de opioidele exogene.

Polipeptidul CCK, un hormon important, localizat in tesuturi periferice (tract GI si pancreas) si in SNC, este implicat in controlul unor procese biologice cum sunt functia intestinala, procese digestive, controlul si comportamentul alimentar si eliberarea neuromediatorilor. CCK co-exista cu opioidele in unele arii cerebrale implicate in procesarea durerii. Receptorii CCK, sunt divizati in CCK-A (Alimentary) si CCK-B (Brain). Se atribuie receptorilor CCK-B un rol modulator in anti-nociceptia opioida. (Fig.5)

Fig. 5: Interrelatiile intre sistemul opioid si cel colecistokininic

Sistemul colecistokinic are actiuni anti-opioid. Opioidele exogene si endogene activeaza, via receptori d 2, sistemul colecistonic, iar CCK eliberata se opune (prin receptorii CCK-B) efectelor analgezice ale opioidelor. Î n schimb CCK provoaca o crestere a eliberarii de endomorfine prin activarea receptorilor CCK-A. Benzotript si proglumid (antagonisti CCK) potenteaza anti-nociceptia produsa de morfina.

Mecanismul tolerantei acute pentru efectul analgetic al alfentanilului infuzat i.v. depinde de multe sisteme adaptative care includ receptorii CCK-B si cascada receptor NMDA-NO. Substantele care inhiba aceste sisteme atenueaza dezvoltarea tolerantei. Proglumid (30 mg/kg), antagonisti CCK-B si inhibitori ai cascadei NMDA-NO (dizocilpin, inhibitori de NOS) atenueaza cu aceeasi amplitudine toleranta acuta la analgezie aparuta dupa perfuzia i.v. de alfentanil. Proglumid are efect pro-analgetic cand este utilizat impreuna cu opioide puternice, dar are si efect analgetic intrinsec probabil prin potentarea antinociceptiei mediata de enkefalina endogena. Administrat i.t., proglumid potenteaza, proportional cu doza, efectul antinociceptiv al morfinei i.t. pe model de durere viscerala indusa prin distensie.

Implicarea receptorilor opioizi in dezvoltarea tolerantei.

Receptorii m - PKC nu este singura enzima capabila sa fosforileze si sa desensibilizeze receptorii m . Doua receptor-kinaze cuplate cu proteine G, b -adrenergic receptor kinaza 2 si b -arestin 2, desensibilizeaza si ele, in mod sinergic, receptorii m opioizi. Animalul fara arestin 2 nu prezinta desensibilizarea receptorilor m nici toleranta analgetica la administrarea cronica de morfina.

Receptorii d - cateva studii indica ca activarea receptorilor d 2 opioizi este necesara pentru dezvoltarea tolerantei analgetice la morfina si a hipersensibilitatii. Toleranta la efectul analgetic al morfinei este atenuata la animal de agonisti d 2 selectivi si de diminuarea numarului receptorilor d 1. In plus, administrarea simultana de morfina la nivel supra-spinal si spinal produce analgezie sinergica, fenomen atribuit formarii unui complex functional de receptori opioizi m / d . Aceasta ipoteza mai are nevoie de confirmari.

Morfin-6-glucuronid (M6G): anti-analgetic? Mai mult de 50% din fiecare doza de morfina administrata sistemic este metabolizat la metabolitul inactiv analgetic, M3G. Alte 10% sunt metabolizate la morfin-6-glucuronid (M6G), un analgetic puternic. (Fig. 6).  

Fig. 6: Morfina este metabolizata la M3G, inactiv analgetic si M6G, analgetic puternic dar implicat in inducerea tolerantei.

In functie de calea de administrare, M6G poate produce o analgezie de cateva sute de ori mai puternica decat morfina ceea ce l-ar implica in inducerea tolerantei si/sau hiperalgeziei induse de morfina prin actiunea puternic agonista µ.

Implicatii clinice

Diminuarea eficacitatii analgetice in timpul terapiei cu opioide este considerata de obicei ca semn de toleranta farmacologica si escaladarea dozelor, in absenta semnelor de progresie a bolii, a fost considerata cea mai buna solutie. Aceasta practica trebuie revizuita deoarece toleranta poate fi un semn al sensibilitatii dureroase indusa de opioide si necesita reducerea dozelor de opioid. Greutatea consta in distingerea intre toleranta farmacologica simpla si cea indusa prin mecanismele facilitatorii descendente, rezolvarea celor doua elemente fiind diferita.

Durerea indusa de opioide versus durere pre-existenta.

Cateva caracteristici ale durerii induse de opioide observata in studii pre-clinice si clinice pot ajuta la distingerea intre durerea indusa de opioide si cea pre-existenta. In primul rand durerea indusa de opioide exagereaza o conditie dureroasa pre-existenta peste nivelul initial fara semne ale progresiei bolii. Durerea indusa de opioide trebuie sa fie difuza, putin definita calitativ si in afara distributiei anatomice a durerii pre-existente deoarece mecanismele durerii induse de opioide implica circuite neuronale si modificari importante celulare si moleculare. Examinarea prin teste cantitative a raspunsurilor la durere experimentala poate releva modificari ale pragului la durere, tolerabilitatii si distributiei asociate cu dezvoltarea sensibilitatii dureroase indusa de durere. Acesti parametri mai pot ajuta in distingerea intre exacerbarea unei dureri pre-existente si o durere indusa de opioide.

Tratarea inadecvata a unei durerii pre-existente sau dezvoltarea unei tolerante farmacologice pot fi rezolvate prin escaladarea dozelor. Invers, durerea indusa de opioide poate fi agravata de cresterea dozelor.

Regimul terapeutic cu opioide si sensibilitatea dureroasa indusa de opioide.

Cativa factori ai terapiei opioide pot influenta dezvoltarea sensibilitatii dureroase induse de opioide. Ramane de stabilit la ce doze este indusa sensibilitatea dureroasa. In studii pre-clinice, dozele administrate neuraxial sau sistemic sunt comparabile cu dozele moderate folosite in clinica. Nu se stie daca exista diferente intre diferite opioide (morfina vs. metadona) in termenii capacitatii lor de a induce sensibilitate dureroasa desi unele dovezi sugereaza astfel de diferente. Studiile vor trebui sa stabileasca daca se poate dezvolta sensibilitate dureroasa incrucisata la un opioid dupa tratamentul cu alt opioid.

Desi s-a demonstrat ca sensibilitatea dureroasa este indusa de opioide chiar la pacienti cu administrari scurte, intra-operator, nu se cunoaste corelarea temporala intre terapia cu opioide si dezvoltarea sensibilitatii dureroase. Intuitiv sensibilitatea dureroasa indusa de opioide pare mai probabila la pacientii care primesc doze mari in tratamente sustinute.

Opioiele si analgezia pre-emptiva

In timp ce relevanta si eficacitatea analgeziei pre-emptive raman in dezbatere, cateva motive logice pot contrazice utilizarea opioidelor ca analgetic principal pentru analgezia pre-emptiva. Doze mari de opioide intra-operator pot activa sistemul pro-nociceptiv ducand la dezvoltarea unei sensibilitati dureroase anormale in post-operator.

Analgezia preemptiva presupune inhibarea preferentiala a modificarilor neuronale plastice mediate de activarea sistemului glutamatergic central. Pe baza credintei ca opioidele inhiba inputul nociceptiv care activeaza sistemul glutamatergic acestea au fost utilizate pentru analgezie preemptiva, dar, paradoxal, administrarea de opioide poate initia, in loc sa inhibe, activarea sistemului glutamatergic central. Mecanismele neuronale ale tolerantei opioide si ale sensibilitatii dureroase indusa de opioide pot interactiona cu cele ale durerii patologice si durerea patologica poate fi exacerbata prin administrarea de opioide . Pare astfel necesara cautarea unor inlocuitori pentru opioide pentru analgezia preemptiva. Astfel de inlocuitori, disponibili deja, sunt antagonistii receptorilor NMDA si cei mai folositi sunt ketamina si dextrometorfanul.

Posibilitati de "surmontare" a tolerantei la opioide.

Utilizarea de agonisti partiali µ (tramadol, buprenorfina) care activeaza mult mai putin neuronii ON (si pe cei OFF) din bulb pare cel mai simplu.

Antagonisti NMDA (ketamina, dextrometorfan, amantadina) asociati pot sa blocheze cascada care conduce la rezistenta receptorilor opioizi. Metadona, dextropropoxifenul si petidina, agonisti puri, sunt si antagonisti NMDA (cu a finitate similara cu cea a ketaminei) cu efect adjuvant asupra analgeziei obtinute prin activarea receptorilor opioizi. Doze foarte mici de antagonisti opioizi diminua activarea neuronilor ON de catre agonistii puternici.

Concluzii

Multi agenti farmacologici atenueaza sau blocheaza dezvoltarea tolerantei analgetice la morfina si alte opioide potente: antagonisti NMDA, inhibitori NOS, antagonisti ai substantei P, antagonisti CGRP, inhibitori PKC, blocanti de canale de Ca 2+ sau ser anti-dinorfina. Aceste tinte diverse sunt componente intercorelate ale unei cascade complexe, care asigura "siguranta" semnalului. Inca nu se cunoaste evenimentul initiator al tolerantei analgetice, dar pare clar ca pacientii cu injurie de nerv au nevoie de mai multa morfina deoarece hiperalgezia evocata de injuria de nerv "mimeaza" toleranta analgetica. Co-administrarea medicatiei adjuvante "anti-hiperalgezica" impreuna cu un opioid cum este morfina ar trebui sa fie o buna strategie de reducere a tolerantei analgezice si sa reduca durerea prin injurie de nerv, in timp ce diminua efectele adverse neuroexcitatorii ale opioidelor.

Metadona, agonist pur, are o slaba activitate antagonista NMDA reversibila cu naloxon si pare sa anuleze activarea NMDA pe durata expunerii cronice la agonisti m opioizi. Durerea patologica (ex. neoplazica, neuropata) activeaza mecanisme endogene care produc "toleranta". In plus, pacientii cu durere cronica neoplazica sau non-neoplazica primesc multe medicamente pentru durere, medicamente care pot afecta mecanismele biochimice ale dezvoltarii tolerantei.

Antagonisti ai receptorilor CCK-B sunt tot mai studiati si par eficienti. Proglumid , un astfel de compus, are efect pro-analgezic cand este utilizat impreuna cu opioide puternice, dar are si efect analgetic intrinsec probabil prin potentarea antinociceptiei mediata de enkefalina endogena.

Sensibilitatea indusa de opioide trebuie luata in considerare cand dozele trebuie ajustate pentru obtinerea analgeziei atunci cand efectul nu mai este adecvat dupa o perioada de eficienta. Cresterea dozelor nu este in toate cazurile raspunsul la ineficienta terapiei cu opioide. Mai putin opioid poate fi mai mult in reducerea durerii in unele cazuri. O alta posibilitate este rotarea opioidului si/sau adaugarea unui medicament adjuvant non-opioid. Studii fundamentale sugereaza ca strategii posibile de prevenire sau reducere a dezvoltarii tolerantei si a sensibilitatii induse de opioide cum ar fi un opioid cu proprietati antagoniste NMDA sau combinatia dintre un opioid si un antagonist NMDA. Antagonistii NMDA disponibili si cu oarecare actiune analgetica sunt ketamina si dextrometorfanul. Mai pot fi luate in calcul , singure sau in co-administrare, NSAIDs si opioidele mai putin puternic agoniste µ decat morfina (tramadol, buprenorfina) care sa nu activeze sistemul care conduce la dezvoltarea tolerantei analgetice si a hiperalgeziei .

Analgezia pre-emptiva trebuie reconsiderata, morfina si alte opioide potente par sa nu fie cea mai adecvata alegere.

In concluzie , indicatiile analgetice ale opioidelor si tehnicile de administrare trebuie adaptate noilor date aduse de cercetare. In plus trebuie schimbat si punctul de vedere ca opioidele sunt un panaceu al durerii, ele putand sa produca mai multe efecte negative (vezi si partea a 2-a) care sa contrabalanseze efectul analgetic.

Dr. Virgil DINCA

 

APARITIE EDITORIALA - CURS DE TEHNICI NEUROCHIRURGICALE IN TRATAMENTUL DURERII CRONICE

In ultimii ani, dezvoltatarea unor noi tehnici neurochirurgicale a permis un mai bun management al tratamentului pacientului cu durere cronica. Apartia acestui Curs de tehnici neurochirurgicale in tratamentul durerii cronice este util nu numai pentru neurochirurgi, dar si pentru medicii de alte specialitati preocupati de terapia durerii.

Primul capitol al acestui curs prezinta aspecte generale legate de conceptul de durere, clasificarea tipurilor de durere, anatomia cailor durerii si modularea descendenta a durerii. Cel de-al doilea capitol abordeaza studiul entitatilor clinice durereoase - durerea neuropata, cauzalgia, nevralgia herpetica, discita lombara, durerea in membrul fantoma, durerea la bolnavii neoplazici. Capitolul al treilea prezinta neuromodularea durerii (administrarea de medicamente neuraxial, stimularea periferica si centrala), iar capitolul patru face o trecere in revista a celor mai uzuale tehnici chirurgicale lezionale. Ultimul capitol al lucrarii avanseaza ideea unei tehnici chirurgicale de perspectivã, si anume implanturile celulare incapsulate.

Fara indoiala, prezenta lucrare se remarca printr-o foarte buna prezentare a mecanismelor durerii si a posibilitatilor de tratament, cei doi autori - conf dr. G. Iacob si prof. dr. A.V. Ciurea - reusind sa faca o trecere in revista a celor mai importante aspecte implicate in tratamentul neurochirurgical al durerii.

 

Copyright © 2006 Asociatia Romana Pentru Studiul Durerii. Toate drepturile rezervate.