Articole:

STIMULAREA INTRACEREBRALA IN TRATAMENTUL DURERII CRONICE

ENZIMELE CITOCROM P450 SI OPIOIDELE

EUROPEAN MEDICINE AGENCY - Noi dispozitii asupra utilizarii inhibitorilor COX-2

 

STIMULAREA INTRACEREBRALA IN TRATAMENTUL DURERII CRONICE

Stimularea intracerebrala reuneste tehnici chirurgicale ce pot constitui o alternativa terapeutica in terapia durerii la bolnavi cronici cu dureri nociceptive si neuropate severe, invalidante, vechi de cel putin 6 luni, intense (cu scor de cel putin 6 din maximum 10 pe scara analogica vizuala), evaluati intr-un centru multidisciplinar pentru terapia durerii, cu etiologie precisa, la care toate modalitatile terapeutice (conservatoare sau lezionale) au esuat, fara tulburari psihice sau interese psiho-sociale si care consimt ca metoda terapeutica nu este curativa, durerea putand reapare, ameliorarea constand in reducerea durerii cu 50%.

Entitati clinice dureroase ce pot beneficia de stimulare intracerebrala sunt:

•  dureri neuropate : anestezia dureroasa, dureri trigeminale iatrogene, stroke, sindroame talamice, avulsie de plex brahial, nevralgie postherpetica, disestezii dupa cordotomie, traumatisme vertebro-medulare, neuropatii periferice

•  dureri nociceptive , de exemplu: osteoartrite, dureri neoplazice. Stimularea talamica este ineficace pe formele de durere nociceptive, in aceste cazuri stimularea periventriculara este optima. Cele mai bune rezultate s-au obtinut pe dureri neoplazice, dureri postoperatorii lombo-sacrate, avulsii de plex brahial, in neuropatii periferice; in schimb leziunile talamice, nevralgia postherpetica si leziunile traumatice medulare raspund slab.

•  manifestari dureroase mixte : stimulare talamica, cat si periventriculara.

Electrozii folositi in stimulare sunt cvadripolari (fig. 1 A), realizati de Medtronic (Minneapolis, SUA), au un diametru de 1,27 mm, lungimea electrodului fiind de 28-40 cm, in functie de model, fiind prevazuti cu un inel de plastic de 14 mm diametru, ce permit fixarea lor in orificiul de trepan efectuat in calota craniana.

 

 

 

 

Fig. 1 Echipament de neurostimulare, A electrozi de stimulare cerebrala cvadripolari Medtronic, B generatorul de puls intern alimentat de o baterie cu litiu, ce poate fi programat prin telemetrie si electrodul de stimulare.

Pozitia si traiectoria electrozilor se verifica intraoperator prin radiografie stereotaxica, fluoroscopie, explorare prin rezonanta magnetica. Fiecare pol sau contact este realizat dintr-un aliaj de platina/iridiu, are 1,5 mm lungime, fiind separat de celalalt pol de o portiune izolata de 1,5 mm sau 0,5 mm, in functie de model si de preferinta. Dupa insertia electrodului in tinta, portiunea proximala a electrodului se ataseaza cablului pozitionat transcutan pentru perioada de testare (intre 3-7 zile), conectandu-se la un generator de impulsuri pentru stimulare, folosindu-se diferite combinatii de poli, variindu-se parametrii curentului: frecventa (25-75 Hz), amplitudine (60-500 µsec), intensitate, pentru stabilirea efectelor terapeutice si adverse.

Un test de succes determina reducerea durerilor dupa stimulare cu 50%, determinand implantarea cu anestezie generala fie a unui generator puls (Itrel III alimentat la o baterie cu Li, programat prin telemetrie - fig. 1 B) sau a unui receiver de radiofrecventa (Xtel Medtronic, activat printr-un transmiter extern folosind o antena dispusa pe piele deasupra receiverului); bolnavul este dispus in decubit dorsal, se realizeaza un tunel subtegumentar din regiunea frontala pana in regiunea infraclaviculara unde se realizeaza implantul in tesutul subcutan, similar dispunerii unui sunt ventriculo-peritoneal. In caz de insucces electrodul de stimulare si cablul trancutan este indepartat.

Complicatiile stimularii cerebrale profunde sunt:

•  neurologice: hemoragii intracraniene (1-5%), infectii (3-14%), crize (3-4%), pneumocefalus

•  tehnice: complicatii legate de echipamentul folosit (2-26%): migrarea electrodului, disconexiuni, ruperea cablurilor s-au redus in ultima perioada cu 75%

•  complicatii generate de stimularea propriu-zisa: majoritatea sunt tranzitorii, se rezolva prin setarea stimulatorului: cefalee, diplopie, paralizii de verticalitate, vedere tulbure, nistagmus orizontal, parestezii indezirabile

1. stimularea talamica poate modula manifestarile dureroase, inhiband activitatea neuronala anormala indusa prin deaferentare in talamusul somato-senzorial, generand parestezii.

Stimularea talamica pentru durere a fost realizata de Mazars si colab. 1960, care a obtinut parestezii intr-o durere cronica, intratabila prin deaferentare, stimuland nucleul talamic ventro-postero-lateral. Hosobuchi 1973 indica eficacitatea stimularilor cronice in nucleul ventral-postero-medial talamic folosind curent cu frecventa de 100 Hz. Ulterior Hosobuchi si colab.1973, respectiv Mazars si colab.1974 au demonstrat utilitatea stimularilor cronice talamice la bolnavi cu dureri prin deaferentare.

Gestul chirurgical se realizeaza stereotaxic (fig.2 A). Tinta anatomica aleasa dupa reperajul CT sau RM, coroborat cu atlasul stereotaxic, bolnavul avand cadrul stereotaxic montat pe cap, se face controlateral durerii unilaterale, respectiv bilateral in cazul durerilor bilaterale (in aceeasi operatie sau ulterior):

•  nucleus ventralis posterior lateralis pentru algii in mana, trunchi, picior: 10-12 mm lateral de linia mediana, 9 mm posterior, respectiv la 2-5 mm superior de ½ liniei CA-CP (linia ce uneste comisura anterioara de cea posterioara).

•  nucleus ventralis posterior medialis este tinta aleasa pentru algiile faciale; acesta este dispus la 8-10 mm lateral de linia mediana si la 8-10 mm posterior de ½ liniei bicomisurale CA-CP.

Dupa alegerea tintei anatomice, sub anestezie locala, se realizeaza o incizie lineara sau curba de 2,5 cm lateral de linia mediana, precoronar, se perforeaza craniul cu o freza de 14 mm, se deschide dura, se introduce in tinta electrodul in functie de coordonatele alese. Determinarea tintei fiziologice obtinuta prin macro sau microstimulare este definitorie in alegerea tintei definitive, urmarind maximum de eficacitate, cu minimum de efecte negative. Parametrii curentului folosit sunt: 130 Hz, intensitate 0,2-2 mA, 3-18 V; aparitia de parestezii in timpul stimularii intraoperatorii justifica dispunerea corecta a electrodului.

Sunt de remarcat variatii importante ale tintei fiziologice la bolnavi cu distructii neuronale severe, leziuni majore de deaferentare. In unele cazuri cand prin stimulare se induc dureri cu caracter de arsura, mai degraba decat parestezii, o alternativa o constituie stimularea periapeductala/periventriculara sau stimularea cortexului motor.

Rezultatele stimularii intracerebrale talamice: succesele in obtinerea analgeziei variaza intre 50-70% (Rinaldi 1997), mai ales in obtinerea analgeziei pentru “low back pain” (Kumar 1997). Aceste rezultate sunt insa variabile si inconstante.

2. stimularea periapeductala/periventriculara in zona de tranzitie mezencefal diencefal. Studiile lui Reynolds 1969 au demonstrat ca stimularea marginilor laterale ale substantei cenusii periapeductale la soareci induc analgezie ce permite gesturi chirurgicale abdominale fara anestezie. La om eficacitatea metodei a fost raportata de Richardson si Akil in 1977 folosind curent cu frecvente intre 10-75 Hz. Hosobuchi si colab. in 1977 a obtinut rezultate stimuland substanta cenusie periventriculara, efectele stimularii fiind reversibile prin administrarea unui antagonist opiaceu naloxone, ceea ce indica ca mecanismul analgeziei este mediat opioid. Suprimarea durerii in urma stimularii periapeductale si periventriculare, dar si a nucleilor intralaminari talamici inclusiv centrum medianum, nucleus raphe magnus, locus coeruleus, pars magnocelularis a nucleului reticularis gigantocelularis se realizeaza prin activarea sistemului opioid endogen ascendent si descendent (Basbaum 1976, Yaksh 1976, Peschanski si Besson
1984), cu eliberarea de ß -endorfine si metenkefaline in LCR (Akil 1978).

 

 

 

 

Fig.2 A explorare prin rezonanta magnetica in T 1 , sectiune sagitala, indicand pozitia electrodului pentru stimulare intracerebrala talamica in nucleul ventral postero-lateral; B explorare prin rezonanta magnetica in T 1 , sectiune axiala, stimulare mixta intracerebrala talamica si periventriculara la un bolnav cu durere cronica, neuropata, faciala

Indicatii :

-mai ales pentru dureri etichetate ca nociceptive, avand valoare si in durerile neuropate

- la bolnavii cu “low back pain”.

Tehnica :

Gestul chirurgical se realizeaza stereotaxic (fig. 2 B).

Tinta pentru stimularea substantei gri periventriculare este la 2-5 mm anterior de comisura posterioara, respectiv 2-3 mm lateral de peretele lateral al ventriculului III. Stimularea intraoperatorie a tintei (frecventa curentului 25-50 Hz) genereaza o senzatie de incalzire sau raceala. Daca stimularea periventriculara se realizeaza cu intensitate crescuta se pot evoca senzatii de arsura difuze, anxietate.

Pentru substanta cenusie periapeductala, tinta este la 2-3 mm lateral de linia mediana, lateral de apeduct (1-2 mm), la 1-2 mm posterior de comisura posterioara si la 2-3 mm sub linia bicomisurala. Stimularea ventrala periapeductala genereaza senzatii similare stimularii periventriculare; in schimb stimularea dorsala periapeductala genereaza senzatii neplacute de teama, anxietate, agitatie, urmata de oscilopsii si pierderea privirii in sus.

Rezultatele : durerea este ameliorata cu peste 50% fata de nivelul initial, rezultatele favorabile se constata la peste 71% din bolnavi, inclusiv la bolnavii cu dureri neuropate.

- alte tinte uzitate in stimulare : aria septala, capsula interna Field si Adams 1974 – stimulare cronica cu electrozi dispusi in bratul posterior al capsulei interne, Cooper 1980.

3. stimularea cortexului motor este o metoda de electrostimulare recent introdusa in durerile prin deaferentare centrale, fiind inca in studiu; aparitia analgeziei este explicata de teoria introdusa de Tsubokawa 1991, care considera ca in urma unei leziuni cerebrale apare o scadere a controlului inhibitor al durerii. Stimularea motorie corticala a fost efectuata de Tsubokawa 1991 (12 bolnavi, din care 10 cu dureri talamice, obtinind ameliorare in 67% din cazuri), Parrent si Tasker 1992, Meyerson 1993 (10 bolnavi din care 5 cu dureri trigeminale neuropate obtinind ameliorare in 5 cazuri), Katayama 1994: girus precentral/cortex motor, actionand direct pe neuronii nociceptivi hiperactivi de la nivel cortical si talamic, realizeaza prin activarea orto sau antidromica a fibrelor mari, ce fac conexiuni intre cortexul motor si senzitiv, refacerea controlului inhibitor al durerii. Stimularea cortexului motor nu necesita gest chirurgical stereotaxic.

Indicatii :

-preferabil la bolnavi fara deficite motorii sau cu deficite medii (peste 3 pe scara OMS)

-cu dureri neuropate cronice, faciale si de cauza centrala (dureri centrale prin deaferentare induse prin stroke, leziuni traumatice sau chirurgicale, ce apar la cateva luni de la debutul leziunii cauzale pe calea aferenta a durerii, incidenta 10-75%, nu cedeaza dupa administrarea de morfina, sunt influentate de barbiturice, temporar pot fi ameliorate prin talamotomie sau extirparea cortexului senzitiv). De exemplu: durere neuropata trigeminala, leziunea de plex brahial cu avulsia radacinilor cervicale, durerea membrului fantoma, sindromul complexului dureros regional tip II.

In prezent nu se cunoaste influenta stimularii cortexului motor pe durerea nociceptiva. Metoda este utila si in diferite forme de dureri evocate, din cauza prezentei allodiniei si a disesteziilor.

Preoperator :

- bolnavii sunt testati neurologic: trebuie sa existe o zona de alterare a sensibilitatii in zona dureroasa, o leziune la nivelul tractului spinotalamic sau corticotalamic, deficite motorii minime sau absente.

-exista o confirmare neuroradiologica a leziunii,

-bolnavii sunt testati cu morfina si barbiturice (thiamylal) privind modificarea raspunsului lor la durere folosind o scara analoaga vizuala, se poate face astfel diagnosticul diferential intre durerea neuropata (rezistenta la administrarea de morfina, in schimb cedeaza la barbiturice - vezi durerea in stroke) si cea nociceptiva (cedeaza la administrarea de morfina)

Tehnica :

Se determina in functie de reperele osoase dupa tehnica Krönlein, dupa explorarea prin rezonanta magnetica, proiectia pe scalp a scizurii Rolando (fig. 3). Cu anestezie locala se face o incizie lineara a scalpului, paramediana, de 1-4 cm sau o incizie oblica, paralela cu proiectia pe scalp a scizurii Rolando, in functie de topografia zonei dureroase, controlateral. Se face o craniotomie de 3-4 cm in diametru.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fig. 3 Stimularea cortexului motor: A evidentierea scizurii Rolando la explorarea prin rezonanta magnetica, pozitia se transfera pe scalp in functie de reperele osoase; B-D explorare prin RM si CT cerebral in cazul unui bolnav cu dureri talamice generate de stoke; E si F la acelasi caz se remarca pe radiografia craniului topografia electrozilor de stimulare; G si H la un alt bolnav cu dureri extinse pe suprafata unui hemicorp analgezia s-a obtinut cu doi electrozi dispusi pe cortexul motor, conectati la un receiver Medtronic model 3272, folosind un sistem transmiter Medtronic model 3210.

Se pozitioneaza pe dura ce acopera cortexul frontal un electrod compus din patru electrozi placa, dispusi la 10 mm unul de celalat (diametru 5 mm Medtronic model 3586 sau 3587 A). Dupa identificarea pe suprafata cortexului a ariei precentrale, precum si a zonelor corticale corespunzatoare organizarii somatotopice, folosind:

-contractia musculara in zona dureroasa ca raspuns la stimularea electrodului cu frecventa joasa,

-potentiale evocate somato-senzoriale cu frecvente joase si inalte de stimulare pentru producerea contractiilor musculare periferice - dispunerea negativa a undei N 20 (Tsubokawa 1993),

-studiul imaginilor reconstruite tridimensional dupa explorarea cu rezonanta magnetica nucleara (Herrogodts 1994, 1995)

-neuronavigatia (J.P.Nguyen, Y.Keravel) ce permite peroperator identificarea si localizarea girilor corticali (fig. 4)

 

 

 

 

 

 

Fig. 4 Verificarea pozitiei electrozilor de stimulare folosind neuronavigatia

In cazul durerilor crurale, stimularea cortexului motor se face pe suprafata mediala a spatiului interemisferic, dupa deschiderea durei. Pentru dureri intinse pe corp se poate folosi un sistem de doi electrozi conectati la un receiver (model 3272 Medtronic).

Se alege o pereche de electrozi ce asigura inhibitia durerii, efectele stimularii sunt urmarite folosind diversi parametrii si polaritati. Pentru a asigura analgezie pe o suprafata mare se asigura o distanta interpolara de 30 mm. Bolnavii sunt protejati cu Fenotoin si Fenobarbital pe timpul stimularii, se face EEG la intervale predeterminate. Se realizeaza initial o stimulare test folosind stimuli monofazici cu durata de 0,2 msec (0,1-0,5 msec), aplicati continuu pentru 10-20 minute, dar nu pe timpul noptii. Dupa o saptamana de la testul de stimulare, se incepe stimularea cronica, cu frecvente si intensitati mai mici decat cele ce pot genera contractia musculara (10-50 Hz, timp de 0,5 msec, 3-8 V), folosind doua aparate:

•  X-Trel (Medtronic model 3425), ce foloseste curent de radiofrecventa, in care electrodul si receiverul sunt internalizati, stimularea se aplica cu un X-Trel stimulator folosind o antena dispusa pe piele deasupra locului unde este implantat receiverul.

•  I-Trel (Medtronic, modelul 7434, in care bolnavul programeaza; respectiv modelul 7425 - generator puls implantabil), atat electrodul, cat si generatorul puls se implanteaza.

Efectele stimularii sunt evaluate la intervale predeterminate dupa inceperea tratamentului; o buna analgezie, in cazurile de dureri prin deaferentare centrale genereaza o senzatie de usoara vibratie in aceeasi arie cu cea dureroasa in timpul stimularii, la o intensitate sub cea ce declanseaza contractia musculara. Dupa stimularea cortexului motor s-au citat de asemenea inhibitia unor miscari involuntare asociate durerilor centrale prin deaferentare, chiar inhibitia marcata a tremorului si a rigiditatii la bolnavi cu boala Parkinson severa.

Rezultatele pe serii mari de bolnavi cu dureri centrale variaza intre 40-70%, fara a exista o corelatie certa intre locul ales pentru stimulare si pronostic (Tsubokawa 1993, Yamamoto 1997, Katayama 1998, Nguyen 1999), iar in nevralgia trigeminala, chiar cu anestezie dureroasa, rezultatele favorabile sunt intre 70-75%, probabil din cauza reprezentarii corticale a fetei pe o arie larga.

Se considera in prezent ca stimularea motorie corticala (fig. 5):

-actioneaza asupra cailor somato-senzoriale, exercitand un control inhibitor, controland input-urile senzoriale ne-nociceptive la nivel talamic si medular, probabil si prin implicarea situs-urilor endorfinice din trunchiul cerebral

-poate reduce componenta emotionala a durerii cronice activand cortexul cinguli anterior si partea anterioara a insulei, structuri implicate in integrarea cognitiva si afectiva a stimulilor durerosi.

 

 

 

 

 

 

 

 

Fig. 5 Stimularea motorie corticala: A in durerea neuropata, stimularea motorie corticala reface controlul inhibitor al durerii, B isi exercita efectul la nivel talamic si medular asupra sistemului nociceptiv (rosu), marind controlul pe input-urile senzoriale, nenociceptive (negru), relativa prezervare a tractului piramidal si a cailor somato-senzoriale fiind esentiala pentru un rezultat bun, C poate reduce componenta emotionala a durerii cronice, activand cortexul cinguli anterior si partea anterioara a insulei, structuri implicate in integrarea cognitiva si afectiva a stimulilor durerosi.

Complicatii : (2-13,3%)

-hematom epidural

-rar s-au inregistrat trasee EEG sugerand epilepsia

-in timpul stimularii, unii bolnavi afirma o senzatie dureroasa pe dura adiacenta electrozilor de stimulare, pentru a evita acest aspect se recomanda izolarea durei in jurul electrozilor prin incizia acesteia, coagularea durei, verificarea conexiunilor electrice.

-mecanice, legate de echipamentul folosit

-infectii < 0,1%

Conf. Univ. Dr. Gabriel IACOB - Clinica Neurochirurgie SUUB

 

ENZIMELE CITOCROM P450 SI OPIOIDELE

Cirocromul P450 este o familie multigenica de enzime (CYP1-CYP4 cu genotipuri: 1A1, 1A2, 1B1, 2C9, 2C19, 2C18, 2C8, 2E1, 2A6, 2A7, 2A13, 2B6, 2F1, 2J2, 2D6 , 3A4 , 3A7, 3A5, 4B1, 4A11) diversificate filogenetic, ca raspuns la modificarile de mediu (dieta in principal), localizate in microzomii hepatici.

Enzimele P450 in metabolizarea medicamentelor Din 315 medicamente testate, 56% sunt metabolizate in primul rand prin actiunea enzimelor citocrom P450. CYP3A4 este cel mai important (50%) urmat de CYP2D6 (20%), CYP2C9 si CYP2C19 (15%), iar restul este metabolizat de CYP2E1, CYP2A6, CYP1A2 si alte enzime P450 neidentificate. Genele care codifica CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 si CYP2D6 sunt polimorfe din punct de vedere functional, de aceea cel putin 40% din metabolismul medicamentelor dependent de P450 este realizat de enzime polimorfe. Distributia relativa a diferitelor alele pentru aceste enzime P450 difera marcat intre grupari etnice, realizand caracteristici diferite in raspunsul la medicamente, determinate genetic, in zone diferite ale globului. (Tabel 1).

Principalele cauze de variatie in metabolizarea medicamentelor sunt: 1) polimorfismul genetic, 2) inductia sau inhibitia datorata terapiilor concomitente sau factorilor de mediu. Enzimele P450 polimorfe pot produce abolirea, alterarea cantitativa sau calitativa sau chiar potentarea unui medicament.

Alele P450 complet inactive au fost descoperite pentru CYP2D6, CYP2C19 si CYP2A6. Alelele incomplete homozigote duc la absenta totala a enzimei active si la diminuarea capacitatii de metabolizare (slab metabolizator – PM ). Au fost identificate peste 30 alele si cam 55 variante de CYP2D6 deficiente. (Tabel 1).

Tabel 1. Enzime citocrom P450 CYP2D6 polimorfe si dsitributia globala a variantelor majore de alele.

Alela	Consecinte functie	Caucazieni %	Asiatici %	Africani %	Etiopieni-sauditi %
CYP2D6*2xN	Enz hiperactiva	1-5	0-2	2	10-16
CYP2D6*4	Enzima inactiva	12-21	1	2	1-4
CYP2D6*5	Absenta enzimei	2-7	6	4	1-3
CYP2D6*10	Enzima instabila	1-2	51	6	3-9
CYP2D6*17	Scade activitatea	0	ND	34	3-9

Metabolismul “ ultrarapid ” este produs de gene CYP2D6, multiduplicate sau amplificate. Au fost raportate alele cu 2, 3, 5 si 13 copii genetice si numarul indivizilor cu multiple copii de gene CYP2D6 este mare in Etiopia si in Arabia Saudita (1/3 din populatie) si foarte putini au gene CYP2D6 deficiente.

Tabel 2: Impactul polimorfismului P450 asupra medicamentelor la cei PM

Enzima polimorfa	Scadere clearance	Efecte adverse	Scade activarea prodrogurilor
CYP2C9	Warfarina	Sangerare	Losartan
	Fenitoina	Ataxie
	Tolbutamid	Hipoglicemie
	NSAIDs	SangerareGl
CYP2C19	Omeprazol		Proguanil
	Diazepam	Sedare
CYP2D6	Triciclice	Cardiotoxicitate	Tramadol
	Haloperidol	Parkinsonism	Codeina
	Antiaritmice	Aritmii	Etilmorfina
	Perhexilina	Neuropatie

Enzima CYP2D6 si opioidele O persoana cu 2 alele CYP2D6 nefunctionale are o metabolizare slaba ( PM ) a medicamentelor in timp ce o persoana cu una sau doua alele functionale are un metabolism extensiv, iar o persoana cu mai multe (2-13) gene CYP2D6 duplicate sau amplificate are o metabolizare ultrarapida. Subiectii cu 13 copii ale genelor CYP2D6 formeaza o cantitate mai mare de metaboliti decat cei cu mai putine gene CYP2D6 active. Se formeaza masiv morfina la acesti subiecti cand iau codeina care este metabolizata de CYP2D6. Un defect al enzimei CYP2D6 poate duce la reducerea eficientei terapiei in conditii in care prodrogul are nevoie de CYP2D6 pentru activare. De exemplu efectul analgetic al tramadolului este redus sever la PM si, cum efectul terapeutic se datoreaza in principal metabolitului M1, analgezia poate lipsi. Deasemenea dupa administrarea prodrogului codeina s-a observat lipsa de efect analgetic (paralel cu lipsa morfinei in plasma) la cei PM pentru CYP2D6. S-a sugerat ca deficitul de metabolizare CYP2D6 protejeaza impotriva dependentei de opioide orale (codeina, oxicodona, hidrocodona) deoarece nu au fost detectati PM intr-un grup de dependenti de opioide. Evolutia clinica a deficientei de CYP2D6*10 in populatia chineza si deficitul metabolic sunt dovedite prin diminuarea formarii de morfina din codeina la asiatici in prezenta alelelor CYP2D6*10. Cam 7-10% dintre caucazieni au metabolizare slaba CYP2D6, iar 1-7% dintre caucazieni si peste 25% dintre etiopieni au gene duplicate si au metabolizare ultrarapida.

Efectul opioid al codeinei este corelat cu concentratia plasmatica a morfinei produsa prin metabolizarea codeinei administrate. Codeina este ineficace la do ze uzuale la 7-10% din populatia alba din cauza alelelor CYP2D6 nefunctionale homozigote. Pe de alta parte, la persoanele cu metabolism ultrarapid, codeina administrata poate produce masiv morfina .

 

 

 

 

 

 

 

 

 

S-a descris cazul unui pacient la care intoxicatia opioida a aparut dupa administrarea de doze mici de codeina, in conditii atribuite unui genotip si fenotip de metabolism ultrarapid CYP2D6 (genotipul a aratat 3 sau mai multe gene functionale) in combinatie cu inhibitia activitatii CYP3A4 indusa de medicamente asociata cu reducerea functiei renale. La pacient concentratia metabolitilor (morfina, M-3-G si M-6-G) au avut concentratii foarte ridicate (Tabel 3).

Tabel 3: Niveluri plasmatice cand pacientul era in coma si cu depresie respiratorie

Concluzii

Alelele P450 ale unui pacient influnteaza succesul unor tratamente medicamentoase analgetice (tramadol, codeina) cand medicamentul este metabolizat de o enzima P450 polimorfa. Medicamentele in dezvoltare metabolizate de enzime polimorfe sunt deseori parasite rapid. Totusi medicii trebuie sa fie avizati si informati despre genotipul medicamentelor si al receptorilor lor pentru individualizarea tratamentului si succes terapeutic.

Dr. Virgil DINCA