Articole:
ACTIUNEA CENTRALA A ANALGEZICELOR NEOPIOIDE
CANABINOIZII IN TERAPIA DURERII?
PROBLEME LEGATE DE INFILTRATIILE CU ANESTEZICE LOCALE
INVATAREA SI MEMORIA IN CAILE DURERII
INFORMARE PRIVIND A 22-A CONFERINTA ANNUALA A ASOCIATIEI AUSTRALIENE DE DURERE CAIRNS, AUSTRALIA, 8-12 APRILIE 2001
La invitatia comitetului de organizare al Societatii Australiene de Durere, am participat, in decorul subtropical al orasului Cairns, la o consistenta reuniune a specialistilor fundamentalisti si practicieni in domenul durerii. De altfel, tema intalnirii a fost "De la stiinta la practica", cu speranta declarata de a realiza o punte intre cercetarile fundamentale si practica clinica.
Reuniunea a avut ca invitati principali cateva personalitati de prestigiu din America de Nord (Barry Sessle, presedinte IASP, Dennis Turk, Allan Basbaum si Rchard Payne) si din Marea Britanie (Peter Maguire).
Problemele prezentate si discutate au cuprins: durerea canceroasa, durerea din arsuri, durerea lombara joasa, aspecte psihologice in terapia durerii cronice, utilizarea opioizilor in durerea cronica, precum si aspecte legate de receptorii opioizi si neuroplasticitate. Dintre temele prezentate as dori sa mentionez:
Un alt aspect demn de remarcat este evidentierea superioritatii centrelor de terapie a durerii fata de neurochirurgie, in durerera lombara joasa. Astfel, s-a constatat ca, in medie, pentru a recupera capacitatea de munca a unui individ care a suferit o interventie chirurgicala la nivelul coloanei vertebrale este nevoie de 300.000 USD, in timp ce aceeasi performanta se obtine in urma tratamentului intr-un centru de durere cu o medie de numai 15.000 USD.
In cadrul acestei reuniuni am avut o intrevedere cu presedintele I.A.S.P. Barry Sessle, pe care l-am informat despre progresele realizate in cadrul A.R.S.D. si caruia i-am solicitat sprijinul pentru programele aflate in desfasurare, de introducerea algeziologiei in toate universitatile de medicina din Romania, si in desfasurarea cursurilor pentru obtinerea competentei in terapia durerii. Domnia sa a ascultat cu interes si ne-a oferit sfaturi deosebit de utile. Totodata, ca urmare a invitatiei noastre, a promis ca va incerca sa gaseasca timp pentru a participa la unul dintre viitoarele noastre simpozioane nationale. Cheltuielile de participare la acesta manifestare au fost suportate dintr-un grant in cadrul proiectului CNFIS al UMF "Gr. T. Popa" Iasi.
Prof. Dr. Ostin C. MUNGIU
ACTIUNEA CENTRALA A ANALGEZICELOR NEOPIOIDE
Analgezicele neopioide, antiinflamatoriile nesteroide sau analgezicele periferice, formeaza o mare clasa de produse foarte utilizate, multe dintre ele fiind OTC, pentru tratamentul durerilor usoare si medii acute si cronice. In mai multe lucrari anterioare atrageam antentia asupra necesitatii revizuirii clasificarii analgezicelor, facuta dupa lucrarile lui Lim R.K.S si colab. (1964), in analgezice cu actiune centrala (morfina) si periferica (antiinflamatorii nesteroide). Cercetarile experimentale si clinice din ultimii ani evidentiaza actiunea periferica a opioidelor si actiunea centrala spinala si supraspinala a analgezicelor neopioide. Cunoscand mecanismul de actiune periferic a acestei grupe de produse, prin blocarea sintezei ciclooxigenazelor si a producerii de prostaglandine, s-a transpus acelasi mecanism la nivel central unde s-au gasit atat ciclooxigenaze cat si prostaglandine repartizate variat la nivel spinal si cerebral. Pe langa acest mecanism s-au evidentiat si alte cai de actiune interesand blocarea producerii substantei P, NMDA sau a activarii sistemului opioid. Numeroasele lucrari stiintifice experimentale si clinice efectuate care au evidentiat obtinerea analgeziei sau a efectului antihiperalgezic, prin introducerea intracerebrala, intraspinala si pe cale sistemica a diverselor analgezice neopioide, sunt un argument puternic care sustin actiunea centrala a acestor produse.
Sistemul ciclooxigenazelor si a prostaglandinelor face parte integranta din procesele nociceptive si de complicare a durerii la nivel spinal si cerebral. Aplicarea topica de bicuculina (antagonist GABA-A) la nivel spinal produce alodinie prin sinteza de ciclooxigenaza 2 (COX-2) si prostaglandine spinale (PGs) (Zhang Z. si colab., 2001). La nivel spinal si cerebral s-au evidentiat receptorii pentru COX si PGs legate de aferentele terminale fibrelor A si C. Aceleasi substante sunt incriminate in mecanismele de producere a substantei P si a sintezei de NO prin NMDA. Dupa cum se stie s-au evidentiat doua tipuri de COX: 1 si 2. La nivel central COX-1 ar fi constitutional si ar reprezenta expresia gliala cu un rol important in nociceptie, pe cand COX-2 ar exista constitutional in unele locuri mai mult chiar decat COX-1, dar se poate produce si prin stimuli nociceptivi prin transcriptie genetica a factorului NFKB (Beich si colab., 1996, Willigate si colab., 1997). COX-2 ar fi expresia nucleului neuronal (membrana, reticul endoplasmatic) si ar avea un rol in durerea complicata.
Din datele actuale trebuie facuta o diferentiere intre mecanismul periferic analgezic si antiinflamator, actiune ce variaza ca intensitate de la un produs la altul si actiunea centrala analgezica (nociceptie) si antihiperalgezica (durere complicata) a analgezicelor neopiodide. Cercetatori consacrati in domeniu atrag atentia in privinta actiunii centrale antihiperalgezica a acestor produsi (normalizeaza comportamentul la durere) care este mai mare decat actiunea analgezica (nu cresc pragul durerii) (Geisslinger G. sI Yakh T.L., 2000).
Mecanismul de actiune spinala a analgezicelor neopioide este sustinut de urmatoarele argumente (Geisslinger G. sI Yakh T.L., 2000):
Lucrari mai vechi (Carlson K. sI colab., 1988) si mai noi arata deasemenea ca analgezicele neopioide injectate la nivelul creierului actioneaza pe talamus, hipotalamus si substanta cenusie periapeductala. Actiunea analgezica a analgezicelor neopioide este limitata la acest nivel (cresterea dozei nu duce la cresterea analgeziei) fata de morfina care poate da analgezie completa. Mecanismul de actiune la acest nivel ar fi asemanator cu cel periferic de blocare a formarii de COX si PGs la nivel cerebral (Willer J.C. si colab., 1989). Pe langa actiunea centrala analgezica si antihiperalgezica prin blocarea sistemului COX si PG mai exista si alte mecanisme interesate legate de compozitia fiecarui produs folosit: hiperpolarizare membranala, blocare simpatica, interesarea sistemului opioid, antagonisti NMDA, blocarea sintezei NO, s.a.
Paracetamolul (acetaminofenul) are o puternica actiune analgezica si antipiretica mecanismul intim nefiind clarificat inca. Actiunea centrala se datoreste si blocarii sintezei de L- arginina (NK1)- actiune antihiperalgezica si deci a formarii de NO si nu ar avea actiune analgezica neinfluentand sinteza de D-arginina (AMPA) (Björkman R. si colab., 1994). Acidul salicilic si derivatii lui ar actiona ca anti COX-2 prin blocarea factorului de transcrpitie nucleara (NFKB). Actiunea centala a ketorolului este antagonizata de antagonisti ai receptorilor opioizi de tip K, iar la diclofenac de naloxon, ceea ce evidentiaza interesarea caii opioide.
Actiunea centrala a analgezicelor neopioide variaza si dupa tipul de enantiomer utilizat. In cazul ketoprofenului enantiomerul R-ketoprofen injectat la nivel spinal are efect antialodinic fata de S-ketoprofen care nu are acest efect (Ossipov M.H. si colab., 2000). Aceasta actiune a R-ketoprofen se apropie mai mult de actiunea agonistilor opioizi de tip m (fentanyl) care au efect anti wind-up (Mazario J. si colab., 1999).
Utilizarea diversilor produsi din grupa analgezicelor neopioide in tratamentul durerii acute si cronice, ca produs unic sau asociat, pe cale spinala este consecinta noilor achizitii in acest domeniu. Rezultatele acestor cercetari variaza mult in functie de produsul utilizat, modul de administrare, tipul de durere, s.a. In utilizarea acestor produse pe cale spinala trebuie ca ratiunea si cunoasterea sa tempereze entuziasmul cercetatorului.
Dr. L. Sandu
CANABINOIZII IN TERAPIA DURERII?
(Prelucrare dupa " Are cannabinoids an effective and safe treatment option in the management of pain? A qualitative systematic review" , F. Campbell si col în British Medical Journal 2001; 323: 1- 6)
Exista la aceasta ora in lumea medicala voci tot mai insistente care solicita forurilor guvernamentale (re) introducerea canabiniozilor in terapia unor sindroame dureroase cronice. Justificarea acestor cereri vine si prin descrierea la om a receptorilor canabinoizi la nivelul sistemului nervos central si periferic, fara insa sa se poata spune prea multe despre functionalitatea acestora si liganzii lor endogeni. In cadrul testarilor efectuate pe animale s-a demonstrat ca administrarea de canabinoizi reduce hiperalgezia si alodinia asociata leziunilor nervoase induse de formalina si capsaicina, ca de altfel si durerea viscerala persistenta. Se spera ca substantele canabinoide exogene (canabinoizi) ar putea fi o alternativa terapeutica pentru o serie de sindroame dureroase dificil de tratat. Doua din principalele obiective terapeutice sunt reprezentate de remiterea spasticitatii la bolnavii cu scleroza multipla si durerea neuropata rezistenta la terapia conventionala.
Alcaloidul in discutie, canabis sau marijuana, obtinut din planta Cannabis sativa, este folosit de peste doua mii de ani, atat ca analgetic, cat si in scop recreational. In Marea Britanie medicii au eliberat retete pentru marijuana pana in 1971, cand a fost oprita utilizarea sa in scopuri medicale, iar un studiu efectuat in 1994 arata ca 74% din medicii chestionati doresc reintroducerea marijuanei in farmacopee. Dezbaterea a inclus atat substanta naturala ce actioneaza asupra receptorilor canabinoizi, cat si canabinoizii sintetici. Nabilone este singurul canabinoid sintetic aprobat pentru uz clinic in Marea Britanie in terapia simptomatica a fenomenelor de greata, voma postchimioterapie. Delta-9- tetrahidrocannabinol (THC) este agonistul cel mai potent si este in uz clinic in Statele Unite.
Cannabis este folosit i n scop recrea tional, in primul rand datorit a efectului euforizant pe care il produce, dar efectele adverse psihologice induse de canabinoizi pot limita folosirea lor in terapia durerii (ex. afectarea functiilor psihomotorii si cognitive, anxietate, atacuri de panica , psihoze acute s i paranoia). Alte efecte adverse presupun: usc a ciunea gurii, tulburari de vedere, palpitatii, tahicardie, hipotensiune posturala , etc.
O decizie in legatura cu introducerea canabinoizilor in clinic a trebuie fundamentat a de date clinice relevante in ceea ce priveste eficacitatea si tolerabilitatea produsilor folositi.
Autorii englezi ai studiului publicat de BMJ i n vara acestui an au revizuit literatura de specialitate i ntre anii 1966- 1999 si s-au oprit la evaluarea a 9 studii clinice semnificative din punct de vedere statistic in care s-a analizat comportarea a patru produ s i canabinoizi: THC oral: 5-10 mg, un analog nitrogenat al THC (NIB)-4 mg per os, benzopiranopiridina (BPP) per os s i levonantradol 1,5-3 mg intramuscular. Nici unul din studii nu a luat i n discu t ie marijuana inhalat a sau fumat a . Efectele analgetice au fost comparate cu 50- 120 mg Codeina per os s i 50 mg Secobarbital. Rezultatele acestor studii sugereaza ca efectul analgetic al dozei unice de canabinoizi este minim in durerea nociceptiva . In 8/9 studii canabinoizii per os au fost superiori placebo ca efect analgetic, dar nu mai eficace dec a t 50- 120 mg Codeina. In doua trialuri clinice levonantradol a fost superior placebo, dar nu si codeinei pentru durerea postoperatorie, fapt care face imposibil a utilizarea sa pentru durerea postoperatorie moderat a sau sever a .
Cat priveste utilizarea canabinoizilor pentru durerea cronica si neoplazica lipsesc in literatura de specialitate trialuri clinice pe loturi mari de bolnavi. In 5 din aceste studii efectul analgetic al dozei unice de canabinoizi este similar celui indus de codeina, dar utilizarea lor este limitata de efecte adverse care cresc in intensitate paralel cu dozajul. Exista un studiu in care BPP este inferior la placebo si codeinei ca efect analgetic in durerea cronica; un alt studiu in care s-a urmarit anagezia pentru durerea abdominala din cadrul febrei mediteraneene cu caracter familial a aratat ca THC nu este superior la placebo, dar a redus necesarul de morfina pentru paroxismele dureroase. Un alt studiu (Maurer si col) compara THC 5 mg p.o. cu Codeina pentru durerea neuropata cu spasticitate asociata. THC a fost la fel de eficient ca 60 mg de Codeina ca efect analgetic, dar numai THC a influentat componenta spastica.
Nu exist a studii referitoare la rolul marijuanei administrat a pe cale inhalatorie i n terapia durerii; un singur studiu a urm a rit efectele acesteia asupra posturii s i echilibrului la bolnavii cu scleroz a multipl a spastica , constat a ndu-se atat subiectiv, dar si obiectiv ameliorarea simptomatologiei.
Dintre efectele adverse cel mai frecvent s-a semnalat depresia sistemului nervos central, efectele cardiovasculare fiind de cele mai multe ori usoare si, in general, bine tolerate. Dintre canabinoizi sedarea si ametelile induse de Levonantradol au fost apreciate ca moderate pana la severe la peste 50% din pacienti. THC 5 mg nu da reactii adverse, in timp ce la 10- 20 mg p.o. apar fenomene de depresie a sistemului nervos central direct proportionale cu doza. Analogul nitrogenat al THC are efecte adverse similare codeinei si efecte sedative similare secobarbitalului, fara insa sa se poata demonstra contibutia componentei sedative la efectul analgetic al produsului.
Ce se poate afirma la final este faptul ca efectul analgetic maxim ce se poate obtine dupa o doza unica de canabinoizi este similara la 60 mg de Codeina (efect analgetic mai slab comparativ cu antiinflamatoarele nesteroidiene sau alte analgetice minore). Efectul analgetic creste cu escaladarea dozelor, dar cu pretul cresterii intensitatii reactilor adverse.
Se poate concluziona pe baza datelor existente in literatura ca nu exista la aceasta ora fundamentare stiintifica pentru a sprijini introducerea canabinoizilor in schemele de terapia durerii. Cercetari viitoare pot gasi locul unor noi agonisti sintetici ai receptorilor canabinoizi, la care sa poata fi disociate efectele psihotrope de cele terapeutice, in special in tratamentul durerii neuropate refractare si spasticitatii.
Dr. Elena COPACIU, Clinica ATI, Spitalul Universitar Bucuresti
PROBLEME LEGATE DE INFILTRATIILE CU ANESTEZICE LOCALE
Rechus si Schleich pun bazele anesteziei prin infiltratie la sfarsitul secolului 19 iar lucrarile lui A.V. Visnevschi aduc date noi inca din 1903 legate de infiltratiile cu anestezice locale (procaina) folosite in concentratii mici. Intr-un experiment pe voluntari Krishnan S.K. si colab. (Reg. Anesth. And Pain Medicine, 25, 6, 2000) cauta sa elucideze mecanismul aparitiei durerii la injectare a unor anestezice locale intramusculare. In sindroamele dureroase miofasciale unde avem o durere referita si puncte trigger dureroase active si latente, se foloseste frecvent infiltrarea acestor puncte cu anestezice locale. In recomandari recente legate de terapia durerii Brown B.R. (1978) indica infiltrarea acestor puncte cu anestezice locale in concetratii mici de 0,20% - 0,25%. Odata cu aparitia anestezicelor locale cu actiune lunga si utilizarea lor in infiltratii intramusculare cu scop analgezic si antispastic, s-a constatat o crestere a durerii la injectarea acestor ultime produse. Autorii articolului constata o durere mai mare la injectarea intramusculara a bupivacainei fata de ropivacaina, administrate ca unic produs si o durere mai mare pentru ambele produse cand se asociaza cu dexametazona. Ipoteza ca intensitatea durerii ar creste direct proportional cu scaderea ph-lui solutiei de anestezic local utilizat, nu se verifica in acest experiment, deoarece bupivacaina si ropivacaina au un ph asemanator iar in asociere cu dexametazona ph-ul creste. Autorii cred ca intensitatea durerii ar putea fi data de liposolubilitatea anestezicului local care depinde de coeficientul de partitie n-octanol, care la ropivacaina este de 115 comparativ cu bupivacaina la care este 346 si editocaina de 800. Morris R. si colab. (1987) constata o scadere a durerii la injectarea intramusculara a anestezicelor locale in urmatoarea ordine: bupivacaina, mepivacaina, ser fiziologic, clorprocaina si lidocaina.
Consecinta injectarii de anestezice locale la nivelul fibrelor musculare ar fi, dupa autorii articolului, datorata aparitiei unor micronecroze cauzata de ischemia produsa prin lezarea unor vase mici care ar duce la degenerarea acestor fibre care au potential de regenerare in circa 30 de zile. In cadrul acestor leziuni unii autori raporteaza aparitia chiar a unei atrofii musculare dupa injectarea de bupivacaina 0,2%. (Paris W.C.V., Dettaru W. D., 1989). Mai recent lucrarile lui Komai H. si Locuta A. J. (1999) par sa sustina o alta ipoteza a lui Hogan Q. si colab. (1994), a afluxului patologic de calciu intracelular pentru explicarea acestei miotixicitati a anestezicelor locale.
Pentru practica este important sa retinem ca miotoxicitatea poate creste utilizand produse puternic miotoxice, repetand infiltratiile in acelasi loc, crescand concentratiile anestezicului local sau asociind aceste produse cu adrenalina sau corticoizi. Ideea asocierii anestezicului local cu corticoizi pentru potentarea actiunii lor la injectarea in puncte trigger ar trebui revizuita, dupa parerea autorilor.
Intr-o alta lucrare, din acelasi numar de revista, Newton D. J. si colab. studiaza modificarile fluxului sanguin al pielii dupa injectarea la 10 voluntari de bupivacaina si levobupivacaina 0,1 ml in concentratii crescande de la 0,25%, 0,5% si 0,75%. Se constata ca ambele produse cresc rapid in prima etapa fluxul sanguin al pielii la toate concentratiile, ca in faza a doua (dupa 40 minute) fluxul sanguin sa scada continuu, chiar sub normal, cu exceptia solutiei de 0,75%. Acest experiment confirma ipoteza emisa de Gherardini G. si colab. (1995) care constata ca anestezicele locale in doze foarte mici au efect vasoconstrictor (lidocaina, ropivacaina), efect constatat si de Fernades L. si Simonetti M. P. B. (1997) la ropivacaina in doze foarte mici de 0,0001-0,03 mmol/l. Aceste lucrari pun in discutie utilizarea dozelor subclinice de anestezice locale folosite in terapie si eventual elucidarea consecintelor ce pot apare in cursul administrarii acestora.
Dr. Lucian SANDU
INVATAREA SI MEMORIA IN CAILE DURERII
(Prelucrare dupa "Learning and memory in pain pathways" J. Sandkuhler, PAIN vol. 88 No. 2, 113-117, Nov. 2000 )
1. Introducere
Printre multiplele functiii pe care le detin, neuronii sistemului nervos central au si capacitatea de a depozita informatii pentru perioade lungi de timp, prin modificari ale fortei sinaptice "use dependent". Plasticitatea sinaptica a fost extensiv studiata la nivelul hipocampului si studii recente sugereaza ca se pot aplica mecanisme similare si la nivelul cailor durerii, mecanisme ce ar putea fi implicate in unele forme de hiperalgezie, alodinie si analgezie.
2. Modelul sinaptic al invatarii si memoriei
Capacitatea remarcabila a creierului de a transforma experiente tranzitorii in memorie a fost atribuita modificarilor de lunga durata, dependente de activitate ("use-dependent") ale fortei sinaptice. Bliss si Lomo demonstreaza experimental (1973) o potentare pe termen lung "use dependent" (long term potentiation/LTP) a fortei sinaptice în hipocamp, arie ce este implicata in memorie si invatare. Ulterior au fost extensiv studiate mecanismele neurobiologice ce produc LTP in sinapsele glutamatergice, acestea fiind cel mai frecvent tip de sinapse excitatorii din sistemul nervos. Desi initial LTP sinaptica a fost asociata numai cu mecanismele corticale de invatare, ulterior s-a dovedit a fi indusa si in numeroase arii corticale si in maduva spinarii.
Mecanismele de inductie si mentinere ale LTP pot varia intre diferitele tipuri de sinapse, dar s-au putut evidentia unele proprietati generale ale sinapselor glutamatergice din creier.
Conditionarea fibrelor nervoase presinaptice prin stimulare electrica, uzual cu frecventa relativ mare (20-200 Hz pentru cateva secunde), induce o LTP a fortei sinaptice ce implica transductia semnalelor pe cai dependente de calciu. Pentru inductia LTP este necesara si suficienta o crestere tranzitorie dar semnificativa a Ca 2+ i , care se realizeaza in cele mai multe sinapse glutamatergice printr-un impuls de calciu prin receptorii NMDA, dar pot fi implicate si canale de calciu voltaj-dependente, eliberarea de calciu din depozitele intracelulare sau canale permeabile pentru calciu, cum este receptorul alfa-amino-hidroxi-5-metillisoxazol-4-propionic acid (AMPAR).
Cresterea tranzitorie de Ca 2+ i activeaza proteinkinaza II dependenta de calciu-calmodulina (CaMK II), proteinkinaza A (PK A) si proteinkinaza C (PK C) care fosforileaza proteinele sinaptice, inclusiv AMPAR, NMDA. LTP este asociativa, respectiv activarea intensa a unui set de sinapse excitatorii poate facilita inductia LTP la un set independent de sinapse active adiacente.
In mod normal LTP este limitata la acele sinapse care erau active în timpul stimularii de conditionare (LTP homosinaptica). In anumite conditii, LTP poate implica si sinapse ce converg catre acelasi neuron postsinaptic dar care nu erau active in timpul stimularii de conditionare (LTP heterosinaptica). Plasticitatea heterosinaptica poate rezulta din difuziunea calciului din sinapsele active catre cele inactive, prin unde de Ca 2+ -Ca 2+ induse ce sunt eliberate din depozitele intracelulare, sau prin retropropagarea potentialului de actiune in arborele dendritic (Magee si Johnston, 1997). In timp ce mentinerea fazei precoce a LTP, ce dureaza cateva ore, implica modificari post-translationale ale proteinelor sinaptice, faza tardiva, cu durata de saptamani sau luni, necesita sinteza de proteine de novo.
Transmisia sinaptica normala poate fi si deprimata pentru perioade lungi de timp, (long time depression-LTD) si o LTP stabilita poate fi depotentata printr-o stimulare sustinuta cu frecventa mica (1-2 Hz pentru 15 min.). LTD si depotentarea necesita o crestere moderata a Ca 2+ i , mai mica decat cea necesara pentru inducerea LTP. S-a sugerat ca ar fi implicata activarea unor fosfataze proteice calciu-dependente si defosforilarea proteinelor sinaptice cum ar fi AMPAR. Astfel, starea de fosforilare a proteinelor reprezinta un important reglator bidirectional al fortei sinaptice. Cand membrana postsinaptica este depolarizata, activitatea presinaptica scurta, "burst-like", poate duce la o crestere abrupta a Ca 2+ si astfel la LTP. Dar daca neuronul postsinaptic este hiperpolarizat, acelasi stimul presinaptic poate duce doar la o crestere mica a Ca 2+ i si deci la LTD. Activitatea presinaptica prelungita cu frecventa mica produce LTD la potential membranar normal si LTP daca neuronul postsinaptic este puternic depolarizat. Astfel, plasticitatea sinaptica "use-dependent" reprezinta un instrument bogat si versatil pentru a modifica functia retelelor neuronale rapid si reversibil .
3. LTP sinaptica in caile durerii
Hiperalgezia si alodinia ce apar dupa trauma, inflamatie sau leziune nervoasa acuta sunt, cel putin in parte, cauzate de o crestere a sensibilitatii neuronilor nociceptori din cornul dorsal spinal la stimulare senzitiva. Acest fenomen a fost denumit sensibilizare centrala, in analogie cu sensibilizarea periferica (Moore, 2000). Sensibilizarea centrala este declansata de impulsuri transmise prin fibrele nociceptive C. Mecanismul central care produce sensibilizarea centrala este subiect de investigatii intense. Conceptul care explica multe din aspectele farmacologice, fiziologice si comportamentale ale sensibilizarii centrale si hiperalgeziei induse de trauma este reprezentat de LTP use-dependent a fortei sinaptice in fibrele nervoase fine aferente primare. Stimularea electrica a acestor fibre (100-400 pulsuri la 2-100 Hz ) induce LTP sinaptica in fibrele A-delta si C (Liu si Sandkuhler 1995, 1997) in vitro si in vivo. Mai important, stimuli nocivi naturali puternici ca arsurile cutanate, contuziile, inflamatia si leziunea nervoasa acuta pot, de asemenea, induce LTP sinaptica in cornul dorsal spinal la soareci profund anesteziati (Sandkuhler si Liu, 1998). Stimulii de conditionare care induc LTP sinaptica in fibrele aferente fine primare sunt similari cu cei care declanseaza hiperalgezia. In plus, LTP spinala si hiperalgezia indusa de leziune au aceleasi cai de transductie a semnalului, profil farmacologic si evolutie in timp, ceea ce face ca potentarea use-dependent la nivelul sinapselor fibrelor A-delta si C sa fie un model celular atractiv pentru sensibilizarea centrala indusa de trauma si pentru hiperalgezie.
3.1. Caile de transductie a semnalului pentru LTP la nivelul sinapselor nociceptive spinale.
Pentru inductia LTP la nivelul cornului dorsal spinal este necesara activarea simultana a mai multi receptori NMDA, neurokinin receptor pentru substanta P (NK I) si NK2 pentru neurokinina A, AMPAR fie prin stimulare nervoasa electrica tetanica, fie prin stimuli nocivi naturali. Activarea acestor receptori in timpul stimularii nervoase tetanice duce la o crestere tranzitorie si semnificativa a Ca 2+ i in neuronii din cornul dorsal spinal in vitro, iar stimularea nociva induce translocarea si activarea PKC in acesti neuroni in vivo.
Blocada receptorilor NMDA, NK2, sau AMPAR previne inducerea LTP spinal, dar nu influenteaza mentinerea ei sau transmisia sinaptica normala. Corespunzator, blocada acestor receptori previne sensibilizarea centrala aferent indusa si hiperalgezia dupa trauma, inflamatie sau leziune nervoasa acuta, dar nu blocheaza eficient mentinerea ei sau durerea acuta (Moore, 2000).
3.2. Sinapse silentioase in cornul dorsal spinal superficial
In cornul dorsal superficial al sobolanilor nou-nascuti au fost identificate sinapse silentioase care pot fi transformate in functionale de catre serotonina (Li si Yhuo, 1998). La sobolanii mai maturi sau la cei cu leziune de nerv sciatic, aceste sinapse silentioase nu exista sau sunt foarte putine (Baba, 2000). Astfel, rolul potential al sinapselor silentioase pentru LTP spinala si durerea neuropata la animalele adulte ramane sa fie demonstrat.
3.3. Plasticitatea homo- si heterosinaptica la nivelul maduvei spinarii.
Stimularea de conditionare a fibrelor A-delta induce LTP la sinapsele acestor fibre (Randic, 1993). Cand intensitatea stimularii creste pentru a recruta si fibrele C, LTP este indusa si in sinapsele acestor fibre. Aceasta este compatibila cu o forma homosinaptica de LTP ce implica numai sinapsele care erau active in timpul stimularii de conditionare. Dar, stimularea prelungita "burst-like" a fibrelor A-delta induce LTP si la sinapsele fibrelor C, sugerand ca poate fi evocata LTP heterosinaptica la nivelul cornului dorsal spinal superficial. Excitarea tonica a fibrelor C duce nu numai la o crestere a raspunsului neuronilor din cornul dorsal spinal la stimulii nocivi, ci si la o expansiune a campului mecanoreceptiv cu prag scazut (Hylden, 1989). Posibil, transmisia sinaptica in fibrele A-beta a fost facilitata prin stimularea de conditionare a fibrelor C. Similar, hiperalgezia secundara din jurul unei arii de leziune primara poate fi explicata prin LTP heterosinaptica (Treede si Magere , 2000).
3.4. Evolutia plasticitatii sinaptice spinale.
Debutul si durtata LTP spinale depinde critic de tipul si intensitatea stimulului de conditionare si de activitatea controlului inhibitor. Expresia completa a LTP poate necesita cateva minute dupa stimulare nervoasa tetanica, sau pana la o ora dupa stimul nociv natural. Potentarea poate dura numai cateva minute (potentare sinaptica pe termen scurt), de ex. dupa un singur stimul tetanic scurt, sau poate dura pana la 12 ore dupa stimul tetanic repetitiv. La animalele in stare de veghe, LTP din hipocamp poate dura intreaga viata a animalului.
O sugestie interesanta este ca trauma initiaza potentarea transmisiei sinaptice excitatorii intre fibrele A si interneuronii inhibitori care realizeaza contact presinaptic cu fibrele primare aferente C. Activarea acestor interneuroni si eliberarea unui neurotransmitator inhibitor, probabil GABA, induce depolarizarea fibrelor C terminale (depolarizare aferenta primara). Cand este potentata excitarea evocata a fibrelor A-beta a acestor interneuroni spinali, depolarizarea aferenta primara poate deveni suficient de puternica pentru a depolariza fibrele C la pragul de declansare a potentialului de actiune. In acest caz, activarea fibrelor A-beta va initia potential de actiune in fibrele C si in consecinta alodinie (Cervero si Laird, 1996).
4. Prevenirea si reversarea LTP in caile durerii
4.1. Rolul analgeziei endogene si a opioizilor anterior inductiei LTP la nivelul sinapselor nociceptive.
Inductia LTP necesita o crestere abruptaaa Ca 2+ i postsinaptic. Se poate anticipa ca inductia LTP este susceptibila la inhibitie pre- si postsinaptica intrucat aceasta reduce cresterea Ca 2+ i .
Sistemul descendent antinociceptiv exercita o inhibitie pre- si postsinaptica la nivelul neuronilor nociceptivi din cornul dorsal spinal. Cand aceasta inhibitie este absenta (de ex. in spinalizare rostral de locul inregistrarii), LTP este usor indusa de stimuli anterior ineficienti.In plus, la animale spinalizate, dar nu la cele intacte, aplicarea de substanta P direct la nivelul maduvei spinarii este suficienta pentru a induce LTP in sinapsele fibrelor C. Aceste constatari sugereaza ca 1) activitatea presinaptica nu este esentiala pentru inducerea LTP, si 2) raspandirea extrasinaptica a neuromodulatorilor in maduva spinarii poate duce la sensibilizare centrala in arii indepartate de locul de eliberare. Aplicat la pacientii umani, se poate specula ca la pacientii care nu sunt bine protejati de sistemul endogen antinociceptiv, leziuni chiar relativ usoare pot duce la hiperalgezie. Acesti pacienti ar putea beneficia de analgezie preemptiva. In contrast, la pacientii cu analgezie endogena suficient de puternica pentru a bloca inductia LTP, analgezia preemptiva nu ar aduce beneficii aditionale. Comun utilizati pentru analgezie preemptiva sunt agonistii receptorilor miu. Studii ce au folosit fentanyl si remifentanil, sugereaza ca agonistii miu sunt utili in prevenirea LTP spinale si a sensibilizarii centrale, dar nu normalizeaza forta sinaptica in timpul fazei de mentinere a LTP
4.2. Efectele sinaptice ale stimularii nervoase electrice transcutanate (TENS) si (electro) acupuncturii.
Antinociceptia de lunga durata aferent indusa necesita activarea fibrelor A-delta si este independenta de inhibitia GABA-ergica si glicinergica. Aceasta este diferita de antinociceptia din timpul stimularii senzoriale a fibrelor A-alfa/beta, care este de durata scurta si implica interneuroni GABA-ergici. Astfel, prin TENS si (electro) acupunctura pot fi evocate doua forme de analgezie spinala fundamental diferite.
• Analgezia din timpul TENS cu intensitate mica pentru fibrele A-alfa/beta, ce determina parestezii dar nu durere, este cel mai bine explicata prin teoria mecanismului de poarta ( Melzack, Wall, 1965 )
• Analgezia de lunga durata dupa TENS la o intensitate mai mare pentru fibrele A-delta, (usor dureroasa), explicata printr-o LTP a fortei sinaptice in fibrele A-delta si C (Sandkuhler, 2000).
Sensul plasticitatii sinaptice depinde critic de potentialul membranar post-sinaptic din timpul stimularii de conditionare. Depolarizarea favorizeaza inductia LTP in timp ce hiperpolarizarea favorizeaza inductia LTD in neuronii cornului dorsal spinal.
In plus, pe langa sistemul inhibitor descendent, exista si sisteme descendente care faciliteaza nociceptia si inductia hiperalgeziei (Urban, 1996). Balanta variabila si necunoscuta dintre activitatea sistemului inhibitor si a celui facilitator din timpul contra-stimularii terapeutice ar putea explica diferentele de reactie ale pacientilor la protocol de stimulare identic (analgezie puternica, agravare initiala, ineficienta). Bazat pe acest mecanism sinaptic, Sandkuhler propune o noua forma de TENS SECVENTIALA.
Dr. Daniela BANDRABUR, Medic specialist A.T.I., Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti
METABOLITII OXIDULUI NITRIC DIN LICHIDUL CEFALORAHIDIAN-INDICI AI REMITERII SINDROMULUI DUREROS IN AFECTIUNILE DEGENERATIVE ALE COLOANEI LOMBARE
Introducere
Oxidul nitric (NO) este un mediator al vasodilatatiei, produs de NO- sintetaza (cu cele 3 forme ale sale: inductibila NOSi, endoteliala NOSe si neuronala NOSn, implicat in citotoxicitatea macrofagelor, in neurotransmisie, in inflamatie, etc. Numeroase studii au demonstrat ca NO este implicat in mecanismele durerii iar recent s-a gasit o relatie intre nivelul metabolitilor NO in lichidul cefalorahidian (LCR) si aparitia durerii radiculare la pacientii cu afectiuni degenerative ale coloanei lombare, astfel incat nivelul metabolittlor NO poate fi un factor de prognostic al remiterii sindromului dureros la pacientii operati pentru hernie de disc sau stenoza de canal lombar.
NO este un radical liber foarte instabil cu o durata de viata foarte scurta (cateva secunde) ce este rapid oxidat in metabolitti sai-nitrit si nitrat. Nivelul acestor metaboliti in LCR la pacientii cu afectiuni degenerative lombare este crescut, deoarece neuronii si fibrele nervoase ce transmit durerea din cornul dorsal al maduvei spinarii au capacitatea de a produce sintetaza oxidului nitric neuronala (NOSn). Saito, 1994.
Mai mult, stimularea electrica a cornului posterior in zona in care trec fibrele nervoase nociceptive produce eliberarea de NO din substanta gelatinoasa, ce este complet inhibata de N-nitro-L-arginina, un blocant al nNOS.
Interventia chirurgicala de decompresiune (foraminotomie sau laminotomie) poate reduce stimularea nociceptiva reducand astfel nivelul metabolitilor oxidului nitric imediat postoperator. Totusi, nivelul acestor metaboliti in postoperator nu este cu mult mai mic decat inainte de operatie, sugerand ca prezenta lor este mentinuta de interventia chirurgicala in sine, interventie ce are un potential inflamator si nociceptiv.
Preoperaor Postoperator
Afectarea integritatii radacinilor nervoase prin hernia de disc duce la activarea unei cascade inflamatorii rezultand in activarea NO sintetazei inductibile (NOSi)-Kawakami, 1999, cu producerea de metaboliti ai NO. Deci aparitia unui nivel crescut al metabolitilor NO din LCR se datoreaza sintetazei inductibile a NO.
Relatia dintre NO si mecanismele nociceptiei
Studiul lui Kimura din 1999 a aratat ca NO joaca un rol cheie in durerea cronica si hiperalgezia din hernia de disc lombara, deoarece nivelul metabolittlor sai in LCR la pacientii cu dureri importante este mult mai mare decat la pacientii fara dureri.
Daca amplitudinea afectarii nervului este concordanta cu cresterea nivelului de NO in LCR, diminuarea durerii postoperatorii poate fi corelata cu reducerea nivelului de NO. Aceasta arata ca oxidul nitric din LCR faciliteaza transmisia durerii in maduva spinarii la pacientii cu afectiuni degenerative lombare, iar blocantii NO sintetazei (NOS) pot atenua hiperalgezia la acesti pacienti (Meller 1992, Kawakami 1999).
Relatia dintre NO din LCR si atenuarea durerii la pacientii cu hernie de disc operati
Disparitia durerii postoperator in hernia de disc este unul din obiectivele principale in cadrul tratamentului chirurgical al acestei afectiuni. Schade (1999) a aratat ca alterarile morfologice (protruzia discala, compromiterea radacinii) sunt factori predictivi ai disparitiei durerii postoperatorii la pacientii supusi interventiei chirurgicale de discectomie. Vucetic (1999) a aratat ca alti factori predictivi sunt ruptura inelului fibros, absenta altor afectiuni coexistente si durata sciatalgiei sub 7 luni. Unii dintre acesti factori se coreleaza cu nivelul NO; astfel nivelul metabolitilor NO din LCR la pacientii cu sciatica mai veche de 30 de zile este mult mai mare decat la cei cu durere instalata recent (Kimura 1999). Studii efectuate recent indica faptul ca un nivel crescut al NO preoperator se coreleaza cu un prognostic prost in ceea ce priveste atenuarea durerii postoperator (Kimura, Watanabe -2001).
Utilizarea clinica a blocantilor NO sintetazei la pacientii cu hernie de disc
Daca nivelul crescut al NO preoperator sugereaza un prognostic nesatisfacator in atenuarea durerii la pacientii operati pentru hernie de disc se impune tratamentul cu blocanti ai NO sintetazei. Kawakami (1999) a aratat ca injectarea epidurala sau intratecala a NAME (Nitro-L-Arginine Metyl Ester), un inhibitor al NOSn, a redus hiperalgezia indusa prin ligatura sciaticului la animalele de laborator.
De asemenea, tratamentul cu un steroid cu actiune anti-inflamatorie si de stabilizare a membranelor duce la o inhibitie puternica a expresiei NOS inductibile si o atenuare importanta a lombalgiei si sciatalgiei.
Deoarece la pacientii cu nivel crescut al metabolitilor NO preoperator, acest nivel se mentine si dupa decompresia chirurgicala, este necesara reducerea cantitatii de NO prin aplicare de blocanti ai NO sintetazei in spatiul epidural sau in LCR, in ideea obtinerii unor niveluri scazute de NO postoperator pentru realizarea unei atenuari satisfacatoare a hiperalgeziei dupa decompresia chirurgicala.
Concluzii
Nivelul NO preoperator la pacientii cu afectiuni degenerative lombare si modificarea acestui nivel postoperator au fost corelate cu atenuarea durerii dupa decompresia chirurgicala, reprezentand factori predictivi ai acesteia. Nivelul NO din LCR nu reprezinta doar un factor predictiv al atenuarii durerii postoperator, dar implica si necesitatea folosirii de inhibitori ai NO sintetazei, ce reprezinta o metoda terapeutica noua in tratamentul herniei de disc lombare.
Dr. Ioana GRAMESCU, Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti
Copyright © 2006 Asociatia Romana Pentru Studiul Durerii. Toate drepturile rezervate.
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
||||||||
|
|
||||||||
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
||||||||
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|||||||
|
|
||||||||
|
|
|
|
||||||