Revista Durerea: Nr 3/2002

Articole:

I.A.S.P. AL-X-LEA CONGRES MONDIAL DE DURERE, SAN DIEGO, CALIFORNIA, 17- 22 AUGUST 2002

RATIUNEA UTILIZARII TOXINEI BOTULINICE IN TERAPIA DURERII

I.A.S.P. AL-X-LEA CONGRES MONDIAL DE DURERE, SAN DIEGO, CALIFORNIA, 17- 22 AUGUST 2002

In a doua jumatate a lunii august a avut loc in California cel de al -X-lea Congres Mondial de Durere, manifestare organizata la fiecare trei ani de IASP si care a prilejuit, ca de fiecare data, un schimb interdisciplinar de opinii pe teme dintre cele mai variate legate de studiul si terapia durerii.

Prima zi a fost dedicata cursurilor de actualitati; personalitati marcante din domeniul cercetarii fundamantale si a celei clinice au conferentiat in cadrul acestor cursuri:

• Alan Basbaum sI Catherine Bushnell au fost conducatorii cursului despre mecanismele durerii acute si a celei persistente, cu nuantarea diferentelor intre durere si nociceptie, subliniind descoperirile recente referitoare la raspunsul la nociceptie, transduceri, inflamatie neurogena si sensibilizare periferica si implicatiile clinice ale acestora( modificari induse de leziune la nivelul fenotipului nociceptorilor, contributia cailor nervoase simpatice, rolul structurilor corticale in neuroplasticitate sI sensibilizare centrala, etc.

• O atentie deosebita a fost acordata conrolului durerii la bolnavul neoplazic, subliniindu-se importanta diagnosticarii cu acuratete a tuturor sindroamelor dureroase, evaluarea cu atentie sI monitorizarea in dinamica a intensitatii durerii, utilizarea corecta a opiaceelor atat la bolnavul spitalizat, dar mai ales in mediu extraspitalicesc.

• Durerea musculo- scheletala si reumatica greveaza serviciile de sanatate de costuri ridicate induse de scaderea capacitatii de munca, solicitari de servicii medicale, etc. S-au nuantat mecanismele de aparitie a hipersensibilitatii mecanice, tehnici de evaluare a simptomelor si semnelor musculo- scheletale, ca si eficacitatea terapiilor farmacologice sI nefarmacologice pentru ameliorarea durerii musculo- scheletale.

• Ultimii ani au dus la acumularea de date noi referitoare la durerea neuropata; progresele imagisticii au permis evaluarea RMN a nervilor periferici sau evaluarea functiei nociceptorilor prin biopsie cutanata. Studii pe modele experimentale animale au permis aprofundarea investigatiilor privind modificarile morfologice, celulare si moleculare ce insotesc neuropatiile periferice si corelarea acestor modificari cu comportamentul nociceptiv. Este posibil ca modificarea aportului de factori neurotrofici sa altereze expresia canalelor ionice si schimbarea fenotipului neurotransmitatotilor, avind drept consecinta transductie si transmisie anormale si modularea informatiei nociceptive in neuropatiile dureroase. Dintre modalitatile terapeutice cu viza durerea neuropata au fost trecute in revista o serie de agenti farmacologici aflati in diverese faze de evaluare clinica,a vind in special efect antihiperalgezic, fie ca este vorba de substante de administrare sistemica sau topica.

• S-au inregistrat progrese notabile in abordarea durerii lombare nespecifice; se promoveaza o strategie pozitiva de incurajare si suport pentru bolnavi, pentru a creste perioadele de activitate si calitatea vietii. Tinta strategiei terapeutice o constituie perioada subacuta, pentru preventia secundara a durerii cronice si handicapului. Terapiile ocupationale sunt de importanta majora si trebuiesc bine insusite de toti clinicienii implicati in aceasta problema.

Penultima zi a fost dedicata instalarii noului presedinte IASP, prof. Sir Michael Bond profesor de psihologie medicala la Universitatea din Glasgow, Marea Britanie, personalitate marcanta in domeniul terapiei durerii si sustinator entuziast al activitatilor IASP. Reamintim pentru citirorii nostri ca prof. Bond a intermediat venirea in Romania a prof. John Loeser, eveniment marcant care s-a desfasurat toamna trecuta.

Participarea romaneasca s-a materializat in prezenta la lucrarile congresului a 17 medici, majoritatea membri ARSD si sustinerea a 5 lucrari sub forma de postere, lucrari care au suscitat interesul celor prezenti la Convention Center din San Diego.

Urmatorul congres Mondial IASP va a avea loc in 2005 in Australia, la Sydney.

Dr. Elena Copaciu

RATIUNEA UTILIZARII TOXINEI BOTULINICE IN TERAPIA DURERII

O tableta de lut babiloniana datata cu 2.000 de ani inaintea erei noastre enumera ca tratamente pentru durere: venin de sarpe de apa, mirt, rasina de brad, s.a. Acum se stie ca mirtul contine acid salicilic si veninul de sarpe de apa contine o toxina musculo-relaxanta ceea ce inseamna ca toxinele relaxante musculare erau folosite in tratarea durerii in acea vreme.

Bacilul Clostridium botullinum produce 7 neurotoxine diferite (A, B, C, D, E, F, G.) dintre care 3 (A, B si E) produc intoxicatia alimentara la om. Sub-tipurile sunt similare ca structura si situri functionale, si sunt diferentiate doar de detalii ale functiilor, ale proprietatilor antigenice si a reactivitatii incrucisate. Desi toxina botulinica a fost initial izolata si utilizata ca arma biologica, toxina botulinica A (BTX-A) nu este eficienta ca celelalte serotipuri deoarece este distrusa de clorul din apa si trebuie ingerata sau administrata sub forma de spray pe mucoase ca sa fie activa. Prima sa utilizare medicala dateaza din 1968 cand a fost utilizata in strabism.

Exista cateva similaritati intre toxina botulinica A si cea B: sunt neurotoxine cu structura aproape identica care inhiba eliberarea de acetilcolina ceea ce produce paralizie flasca reversibila. In schimb sunt diferite antigenic, au zone de legare diferita, actiuni enzimatice diferite la momentul clivarii si sunt diferite farmacologic cu diferente in specificitatea de specie.

Cand este secretata de Clostridium botulinum, toxina se prezinta ca un complex proteic de lant greu si usor legate prin legatura disulfidica, forma sub care este utilizata in clinica.

Toxina botulinica A este cea mai studiata si are cel mai bun potential, dar toxina B (BTX-B) este si ea disponibila sub forma unui complex cu alte doua proteine pentru a fi stabila. Aceste proteine sunt o proteina non-toxica de 150 kD si o hemaglutinina de 600 kD. Prima elucidata a fost structura BTX-A, apoi cea a BTX-B.

BTX-A este o molecula mare (900 kDa) compusa dintr-un lant usor si unul greu, molecula sintetizata sub forma unui singur lant polipeptidic care este clivat de proteaze bacteriene rezultand un lant greu (100 kDa) si unul usor (50 kDa) legate prin punti disulfidice.

BTX-A si alte neurotoxine botulinice actioneaza prin denervarea colinergica locala/temporara care conduce la paralizie si slabiciune musculara. Ipoteza actuala despre mecanismul de actiune implica 3 etape care sunt urmate, in timp, de inmugurirea noilor terminatii axonale care restabilesc transmisia neuro-musculara. BTX-A se leaga la terminatiile nervoase motorii prin lanturile grele care-i confera selectivitate fata de nervii colinergici, se leaga la receptori si este internalizata. Dupa internalizare lanturile usoare, care contin domeniul de blocare a transmisiei, sunt eliberate in citoplasma terminatiilor nervoase. BTX-A blocheaza eliberarea acetilcolinei prin clivarea proteinei SNAP-25 (synaptosome-associated protein 25 kDa), o proteina citoplasmatica localizata pe membrana celulara, necesara eliberarii mediatorului. BTX-A nu afecteaza sinteza si stocarea acetilcolinei sau conducerea semnalului de-a lungul fibrei nervoase ci inhiba eliberarea acetilcolinei.

Celelalte toxine in afara de BTX-A au acelasi mecanism de legare si internalizare, dar actiunea toxica poate aparea prin clivarea in fanta sinaptica pe variate cai (Snap 25, Vamp, syntaxina) in functie de sub-tipul toxinei. Daca BTX-A clivaaza SNAP 25, BTX-B cliveaza Vamp si BTX-C Syntaxina si SNAP 25 urmand ca D, E, F, G sa cliveze Vamp sau SNAP.

Efectul paralizant este rapid si potentialele de placa scad in cateva ore dupa injectarea BTX-A, totusi efectele clinice sunt tardive. Aceasta se poate datora eliberarii spontane de acetilcolina sau numarului de jonctiuni inhibate. Jonctiunile neuro-musculare afectate sunt blocate permanent dar in cateva zile incepe remodelarea sinaptica cu terminatii motorii noi inmugurind dinspre axon pentru a restabili contactul cu muschiul astfel incat activitatea musculara se reia treptat; in general revine la normal in 3-6 luni. Din momentul injectarii BTX-A sau BTX-B, efectul debuteaza in cateva zile pana la 2 saptamani, timpul necesar toxinei sa intre in citoplasma si sa produca denervarea functionala. Sunt necesare 6 saptamani pana la 6 luni pentru reversarea efectului. Fibrele musculare se atrofiaza dupa injectare, apoi se observa inmugurirea neuronilor si reinnervarea fibrelor musculare prin formarea de noi placi motorii.

BTX-A produce denervare chimica localizata, muschiul este partial denervat si, cu doza adecvata, nu este paralizat. Recuperarea este completa dupa suficient timp si maerimea si functia neuro-musculara revine la normal chiar dupa multiple cicluri de injectari.

Actiunea BTX-A se extinde si la distanta de locul injectarii la nivelul fusului muscular. Injectarea sa in muschi are proprietati analgetice dar mecanismul ramane necunoscut, posibil prin reducerii hiperactivitatii musculare secundara denervatiei colinergice si inhibitiei terminatiilor motorii g din fusurile musculare.

La injectarea intr-un muschi se poate observa efectul in muschii adiacenti dar chiar si la cei antagonisti. La doze comparabile, BTX-B are efect mai putin extins la muschii neinjectati ca BTX-A parand astfel mai sigura in relatie cu muschii adiacenti sau antagonisti. Trebuie sa ne asteptam ca la injectare sa apara efectul si la alti muschi, ceea ce explica efectele nedorite ca disfagie si gura uscata la injectarea in muschii cefei.

BTX-A Preparatul BOTOX® aprobat pentru uz in peste 60 de tari pentru tratarea blefarospasmului, strabismului, a distoniei cervicale (torticolis) si a o varietate de tulburari neuro-musculare. In cateva tari este folosit in tratarea paraliziei cerebrale si a spasticitatii dupa accidente vasculare. Descoperirea proprietatilor analgetice a dus la investigarea pentru tratarea migrenei, lombalgiei si a durerii miofasciale.

BTX-B a fost aprobata de FDA (Myobloc®) si este indicata pentru tratarea pacientilor cu distonie cervicala caz in care reduce severitatea pozitiei anormale a capului si durerea cervicala. Myobloc se prezinta sub forma unei solutii injectabile ambalata in flacoane (aproximativ 3,5 ml) cu 2.500; 5.000 si 10.000 u. BTX-A se prezinta sub forma cristalina prin congelare/desicare, si trebuie utilizata in 4 ore de la reconstituirea solutiei. Pentru pastrare indelungata, solutia trebuie stocata la 2-8ºC pentru maxim 21 de luni. Unitatile sunt diferite pentru cele 2 sub-tipuri.

Dozarea toxinei botulinice se face in unitati soarece. Un muschi subtire din zona gatului necesita 20-50 u, iar unul mare (quadratus lumborum, psoas) poate avea nevoie de 100 u. Nu trebuie depasit 300 u de BTX-A pentru ca riscul efectelor adverse este mare.

Exista mai multe tehnici de injectare a toxinei botulinie in functie de specialitatea pentru care este folosita. Neurologii utilizeaza EMG, medicii de medicina fizica utilizeaza punctele motorii, iar anestezistii folosesc cel mai frecvent punctele trigger si punctele de tensiune dureroase. Mai poate fi folosita imagistica (CT) pentru orientarea acului in muschi. Anestezistii amesteca toxina cu un anestezic local in timp ce neurologii prefera solutia salina. Dozajul comparativ pentru BTX-A fata de BTX-B este 0,44/0,09 u/muschi.

Indicatii

Myobloc® este sigur si eficient pentru tratarea pacientilor cu distonie cervicala (durata efectului a fost de 12-16 saptamani), la fel de eficient ca BTX-A, dar eficient si la pacientii neresponsivi la BTX-A. Myobloc a mai fost utilizat in clinica in tratarea strabismului, a spasticitatii, hiperhidrozei si achalaziei. El mai poate fi foarte util in durerea lombara si in multe conditii pe care nu le cunoastem inca.

BTX-A si-a gasit aplicatii largi in tratamentul spasticitatii, spasmelor si hipertoniei muschilor scheletici sau netezi cum sunt distonia cervicala, paralizia cerebrala si in chirurgia plastica pentru tratarea ridurilor frontale si a "labei de gasca". BTX-A mai poate fi eficienta in blocarea altor procese colinergice cum este inervatia parasimpatica a glandelor sudoripare.

Efectul Botox® asupra durerii a fost relatat initial in tratarea distoniei si spasticitatii: distonia si functia motorie s-au imbunatatit la 64% dintre pacienti si durerea la 74%. BTX-A s-a dovedit un succes in tratara durerii in mai multe conditii: bruxismul post-traumatic, durerea miofasciala, durerea oro-faciala si distonia cervicala. In unele cazuri efectul BTX-A asupra durerii a fost independent de efectele asupra muschilor. Botox ® si-a mai dovedit eficienta in tratamentul migrenei.

In afara efectelor asupra muschilor prin reducerea hiperactivitatii lor, BTX-A poate avea o actiune anti-nociceptiva prin diminuarea activitatii neuronilor nociceptivi datorita inhibarii eliberarii de neuropeptide si reducerii sensibilitatii periferice, dar si prin actiuni indirecte asupra SNC. Actiunea analgetica directa a fost demonstrata pe modele animale: nu afecteaza raspunsul dureros acut dar reduce raspunsul dureros secundar inflamatiei, probabil prin inibitia sensibilizarii periferice. Efectul este proportional cu doza pana la 7 U/kg, apoi devine un platou fara sa produca slabiciune musculara. BTX-A demonstreaza un efect clar analgetic, pe model animal, prin reducerea activitatii fibrelor C si A d .

In cadrul leziunii tisulare, durerea si raspunsul inflamator interactioneaza. Lezarea tesuturilor duce la eliberarea de factori care sensibilizeaza neuronii nociceptivi si elibereaza factori pro-inflamatori care sensibilizeaza suplimentar neuronii nociceptivi. Feedback-ul pozitiv este mediat de eliberarea de neuropeptide, care influenteaza celulele inflamatorii. Neuronii nociceptivi mai pot fi sensibilizati prin neuronii simpatici. Pe model animal (sobolan) BTX-A diminua feedback-ul pozitiv prin inhibarea eliberarii neuropeptidelor din neuronii nociceptivi. Aceasta diminuare a sensibilizarii periferice blocheaza semnalele de la neuronii nociceptivi spre maduva spinarii si se stie ca aceasta este calea de reducere a sensibilizarii centrale.

In studii pe pacienti cu durere cervicala cronica post-traumatica BTX-A a fost injectata in punctele trigger si s-a masurat durerea pe scala VAS si miscarea cu indexul functional Vernon-MIOR. Concluzia a fost o imbunatatire semnificativa a amplitudinii miscarilor comparativ cu placebo (solutie salina).

Intr-un studiu in care toxina botulinica (50 u) a fost comparata cu lidocaina (1%), pacientii s-au simtit mai bine dupa BTX-A la 2 si 4 saptamani, dar nu si la 8 saptamani.

Pe un lot de pacienti cu durere miofasciala refractara tratati cu 100-300 u injectate in muschiul afectat, 70% au avut rezultate excelente incepand de la 2-5 luni pana la 6 luni, iar 10% nu au prezentat durere la un an.

Migrena este una dintre indicatiile toxinei botulinice si a fost studiata. BTX-A a fost injectata pentru cafeleea cervicogena si in migrena tip tensiune.

In migrena tip tensiune, punctele trigger ale scalpului, fruntii si zonei occipitale si temporale injectate cu BTX-A au produs rezultate mai bune la 2 si 4 saptamani decat metilprednisolonul injectat in aceleasi puncte.

Durerea cronica musculo-scheletica, in absenta unei patologii evidente este foarte dificil de diagnosticat. Termenul utilizat pentru a o descrie este acela de sindrom dureros miofascial si descrie o durere acuta sau cronica care afecteaza adultii de orice varsta. La pacienti cu durere miofasciala sau in cadrul CRPS (complex regional pain syndrome-distrofie seimpatic reflexa) toxina botulinica a imbunatatit simptomatologia dureroasa. La pacientii tratati inainte cu blocuri simpatice, dupa injectarea de BTX-A toti au raportat diminuarea durerii neuropate: durerea miofasciala a diminuat dar alodinia si hiperalgezia au disparut. Mecanismul actiunii asupra alodiniei si hiperalgeziei nu este cunoscut. Nu se stie daca este diferit de cel asupra durerii miofasciale.

Toxina botulinica poate afecta toate mecanismele colinergice: functiile vegetative simpatice si parasimpatice dar si altele. A fost utilizata si in alte conditii decat pentru spasticitatea musculara sau distonie si anume hiperhidroza, hipersalivatia, pentru cresterea secretiei lacrimale, in disfunctia vezicii urinare (corecteaza dissinergia sfincteriana si hipereflexia vezicii).

In cazul hiperhidrozei, toxina botulinica injectata intradermic sau subcutanat stopeaza sudoratia. Cum mecanismul de actiune al toxinei botulinice consta in blocarea eliberarii acetilcolinei oriunde este injectata, se intrevad noi posibilitati de tratare a durerii inclusiv in CRPS.

Toxina botulinica injectata in jurul ganglionului simpatic poate afecta mecanismele efectorilor periferici (muschi striat, glanda sudoripara, folicul pilos, artera periferica) ceea ce poate aduce beneficii pentru pacientii cu durere neuropata sau cu CRPS.

In continuarea, cercetarea trebuie sa raspunda la mai multe intrebari: cum se poate distribui mai bine toxina botulinica in ariile pe care le dorim? Putem utiliza toxina botulinica i.v. si ea sa se distribuie in musculatura si sa produca efecte mai bune decat injectarea unui anumit muschi? Putem obtine un bloc simpatic sau putem bloca parasimpaticul cu toxina botulinica? Mai este necesara studierea efectului la pacientii cu CRPS sau in conditiile durerii neuropate.

Dr. Virgil DINCA

top