Majoritatea lucrarilor legate de durere ignora in prezent problema existentei reale a unei diferente intre sexe. Multe articole recente abordeaza aceasta problema si autorii lor incearca prin teste experimentale si clinice sa elucideze multiplele aspecte legate de existenta unor diferente, mecanismele ce stau la baza acestora si consecintele terapeutice. Din aceleasi motive in 2002 a avut loc un simpozion pe aceasta tema organizat de o sectiune speciala a I.A.S.P.

Aceste diferente ar fi legate atât de nociceptie si hiperalgie cât si de analgezie. In mod generic sunt cunoscute deosebirile morfofunctionale clasice intre barbati si femei, de asemenea si problemele legate de biologia lor si activitatea sociala.

A ceste deosebiri implica un comportament predominant androgen la barbat care este dotat prin conformatia sa mai mult pentru o activitate fizica, de unde si experienta sa mai mare in durerea somatica. Pe de alta parte femeia are o dominanta estrogenica asociata cu o structura psiho-emotionla deosebita adaptata problemelor legate de ciclurile periodice, sarcina, alaptare, menopauza si afectiuni specifice care implica o experienta dureroasa viscerala mai mare ca la barbat.

Epidemiologic s-a evidentiat o crestere a incidentei cefaleei, o comorbiditate-probleme psihice si durere la femei. La barbati s-a observat o incidenta mai mare a durerii fizice. Aceste diferentieri s-ar datora unor factori cunoscuti legati de activitatea profesionala, probleme economice si sociale care difera la cele doua sexe. Factorii culturali si educativi joaca un rol deosebit in durere si tratamentul acesteia (Hobara, 2005). Aceste observatii sunt consemnate in unele lucrari (Turk si colab, 1997, Ibolya Kallai, 2004) care gasesc o diferentiere intre durerea la femei si barbati legata numai de natura activitatii profesionale. In afara acestor diferentieri cercetarile recente consemneaza o sensibilitate mai crescuta la femei fata de durere legata de perceptia si experinta dureroasa (Berkley si Holderoft, 1999, Riley si col., 1998, Fillingim si Gear, 2000). Dupa Unruh-1996, femeia ar raporta o durere mai mare, pe o arie corporala mai extinsa, cu o frecventa mai mare, o durata mai lunga si un raspuns afectivo-emotional mai crescut fata de barbat. Injectarea de glutamat in muschiul trapez la voluntari sanatosi de ambele sexe (Hong-You Ge, 2005) arata ca femeile au pragul mai scazut la durere si suporta mai putina durere decât barbatii, observatie confirmata si de alte lucrari care utilizeaza stimuli noxici, mecanici, electrici, caldura-frig (Sarlani, 2004). Un studiu de metaanaliza pe 20 de lucrari cu acesta tema (Riley si colab., 1998) gaseste o sensibilitate mai mare la durere si o toleranta mai mica la femei. Se cunoaste ca femeile au o experinta dureroasa mai mare ca barbatii, iar riscurile de a face o durere cronica sunt mai crescute. Pe lânga aceste aspecte sunt lucrari care arata ca si reactia la terapia farmacologica, in special opiatanalgezia este diferita intre cele 2 sexe (Keogh si col., 2005, Rossenland si Stubhang, 2004, Roberts si col., 2002).

Dupa artroscopia de genunchi (Rossenland si Stubhang, 2004) se gaseste o raportare mai mare a durerii acute postoperatorii la femei (84%), fata de barbati (57%), iar riscul postoperator este mai mare la femei. Rezultate asemanatoare s-au obtinut si in studiile pe durerea cronica (Keogh si col., 2005). La 3 luni dupa un tratament complex antialgic pentru o durere cronica lotul de barbati relateaza scoruri scazute la durere, iar lotul de femei da scoruri mari asemanatoare cu cele gasite inainte de aplicarea tratamentului (Fig. 1).

Intr-o lucrare efectuata asupra factorului inhibitor de migrare a macrofagelor (M.I.F.), care ar avea un rol esential de legatura intre mecanismul inflamator, sistemul imun si creier se constata o scadere a M.I.F.-ului, la ambele sexe, in administrarea de durata a opioidelor pentru tratamentul unei dureri cronice nonmaligne (Aloisi si col.,2005). Tratamentul de lunga durata cu opioide produce o depresie asupra axului hipotalamus-glanda pituitara-gonade, putând duce la perpetuarea durerii cronice datorita scaderii hormonilor gonadici (Roberts si col., 2002, Craft si col., 2004). Pentru suprimarea acestei perturbari se impune asocierea la terapia opioida a unui tratament cronic cu testosteron. Alte lucrari arata ca analgezia cu opioide ar fi mai eficenta la barbati decât la femei, aceasta diferenta putând exista si la administrarea altor produse farmacologice neopioide si chiar la terapii nefarmacologice (Mogil si col., 2000, Craft si col., 2004).

Daca unii cercetatori (Miaskowski si col., 2000, Sartoni si col., 2000, Zaciny si col.,2002) in studii pe pacienti si voluntari nu gasesc deosebiri semnificative intre sexe la analgezia produsa de opioide, alti cercetatori (Fillingim si Gear, 2004) constata ca barbatii sunt mai sensibili la opioidele agoniste pe receptorul m , iar femeile la opioide agoniste-antagoniste pe receptorul k .

In afara problemelor prezentate care ar face o diferentiere intre sexe la durere cercetatorii cauta sa gaseasca mecanisme suplimentare. Aceste diferentieri s-ar putea gasi in notiunea mare de “biopsihologie” care ar cuprinde mai multi factori dintre care amintim pe cei genetici, raspunsul cortical la stres, activarea creierului la stimuli noxici, hormonii sexuali, foctorii cognitivi si emotionali, s.a. . Dintre acesti factori cei mai importanti ar fi cei genetici, hormonii sexuali si activarea creierului de stimulii nociceptivi.

Se spune ca hormonii estrogeni si cei androgeni, ar modula sensibilitatea la durere si la analgezie in mod diferit. Rolul lor nu este inca bine cunoscut in acesta problema, dar unele lucrari experimentale si clinice arata importanta acestora in mecanismele durerii. Unii autori (Kelley si col., 2003) gasesc o densitate crescuta de receptori estrogeni la nivelul neuronilor ce produc b -endorfina in talamus si hipocamp, acolo unde exista si un numar crescut de receptori m (Dondi si colab.,1992).

Alti autori cred ca acesti hormoni ar influenta si expresia genetica a enkefalinei (Holzman si col., 1997). Se stie ca atât hormonii estrogeni cât si cei androgeni exista la ambele sexe in cantitati diferite si momente diferite putând avea o influenta variata asupra durerii. S-a constatat ca injectarea intracerebrala de hormoni estrogeni la animale creste reactia la durere (efect pro nociceptiv) (Craft si col., 2004), iar gonadectomia scade pragul la durere si creste c-fos in ariile hipotalamice, de unde rezulta ca hormonii gonadici ar avea un rol de protectie in durere (adaptare la durere). Hipogonadismul si castrarea sunt insotite de o scadere a testosteronului la care se asociaza o stare depresiva, scaderea interesului sexual, dar si o scadere a pragului la durere.

Studii pe animale n.n. la care s-a facut defeminizarea femelelor prin administrarea de testosteron si orhidectomie la masculi, s-a urmarit la 3 luni sensibilitatea la analgezia morfinica. La femelele androgenizate a crescut sensibilitatea la morfina, iar la masculii castrati a scazut sensibilitatea (Cicero si col., 2002, Krazanowska si col., 2002). Aceste lucrari experimentale ca si altele clinice arata ca hormonii sexuali ar influenta si analgezia in special pe cea opioida, hormonii gonadici favorizând analgezia cu morfina, iar cei estrogeni analgezia opioida mediata de agonisti pe receptorul k (pentazocina, nalbufina, butorfanol) datorita existentei genotipului MCIR. Aceste actiuni se constata a fi si pe alte sisteme, estrogenii inhibând actiunea de blocare analgezica prin agonisti NMDA. Unele diferentieri de actiune s-ar datora unor mecanisme farmacokinetice si farmacodinamice. Testosteronul ar avea un rol in absorbtia, distributia, metabolizarea si inactivarea unor metaboliti opioizi cum ar fi cazul lui M6G la morfina (actiune mai puternica la barbati) (Zaciny si col.,2002). Hormonii estrogeni ar modula nivelul opioidelor naturale, densitatea receptorilor opioizi si atenuarea efectelor opioidelor endogene si exogene. Aceste diferente intre actiunea hormonilor sexuali pe durere ar fi atât cantitative cât si calitative.

Un rol important in aceste diferentieri l-ar avea SNC care prin constitutia sa morfofunctionala ar reactiona diferentiat la cele 2 sexe in durere. O metaanaliza a mai multor studii care urmaresc activitatea diverselor regiuni cerebrale in durerea acuta si cronica prin metode hemodinamice, neuroelectrice si neurochimice arata ca, in creer nu exista “un centru unic al durerii” ci o retea somatosenzitiva, limbica si asociativa care primeste in paralel impulsuri prin diverse cai nociceptive (Apkarian si col., 2005). In studii clinice la pacienti cu sindrom dureros de colon efectuate prin tomografie cu pozitroni (Mayer si col., 2004), se constata o diferenta intre pragul durerii viscerale provocate intre femei si barbati (Fig.2).

Autorii arata ca aceasta s-ar datora unui raspuns cerebral diferentiat la cele 2 sexe, prin activarea diferita a stimulilor nociceptivi pe SNC. (Fig.3) Rolul principal l-ar avea stimularea dominanta a cortexului insular central la barbati, care ar produce o blocare a raspunsului amigdalei.

Pentru a lamuri aceste aspecte legate de durere/analgezie si sexul pacientului sunt necesare noi cercetari, iar daca exista o diferentiere semnificativa in aceasta problema ne intrebam:

VA TREBUI TRATATA DUREREA DIFERENTIAT LA BARBATI SI LA FEMEI ?

Viitorul va da sigur un raspuns si la acesta intrebare.

Dr. Lucian SANDU

VARIABILITATEA GENETICA SI EFICACITATEA OPIOIDELOR

Dozele de opioide necesare pentru analgezie variaza intre indivizi. Traditional aceasta variatie a fost explicata prin biodisponibilitatea variabila, diferente intre intensitatile stimulilor durerosi si diferente individuale in perceptia durerii. In plus, contextul cultural si personal pot influenta durerea. Eficacitatea medicamentelor mai variaza si din cauza variatiei metabolismului. Pentru opioidele cu metaboliti inactivi biologic reducerea metabolizarii produce o crestere a eficacitatii. Deoarece metabolitul morfinei morfin-6-glucuronid (M6G) contribuie la analgezie, metabolismul accentuat al morfinei la M6G duce la un efect opioid mai pronuntat. Alti potentiali factori de variabilitate sunt diferentele farmacodinamice ale receptorilor m opioizi, variabilitatea si diferentele in transportul opioidelor prin bariera hematoencefalica (BBB).

Variabilitatea individuala a farmacologiei opioidelor sugereaza ca genetica pacientului influenteaza raspunsul la opioide, variabilitate cauzata de câteva gene: genele care codifica enzimele care metabolizeaza morfina (gena UGT2B7), receptori m opioizi (gena OPRM) si transportul morfinei prin BBB prin transportori (gena MDR1), influenteaza eficacitatea clinica a morfinei. In plus, variabilitatea unei enzime care degradeaza catecolaminele (gena COMT) altereaza eficacitatea morfinei. Variabilitatea eficacitatii opioidelor si determinarea sa genetica au fost dovedite pentru câteva opioide: morfina, codeina, tramadol.

Faptul ca genetica pacientilor influenteaza raspunsul la opioide mai este sustinut si de variatiile raspunsului la opioide in grupurile etnice. Si diferentele sexuale in ceea ce priveste raspunsul la opioide indica ca variabilitatea genetica influenteaza eficacitatea opioidelor. V ariabilitatea genetica nu determina doar efectul analgeticelor dar influenteaza si perceptia durerii. Studii animale au aratat ca ereditatea nociceptiei variaza larg in teste nociceptive (30-76%). C âteva gene combinate contribuie la perceperea durerii care poate fi alterata de o singura mutatie pe o gena specifica. Astfel, variabilitatea durerii raportata la pacienti rezulta din variabilitatea perceperii durerii si din variabilitatea raspunsului la analgetice.

Genetica si farmacocinetica morfinei

M6G se leaga la receptorii m opioizi având o potenta analgetica mare si contribuie la anlgezia clinica produsa de morfina. Astfel, diferente in conversia morfinei la M6G pot altera eficacitatea terapiei cu morfina. Aceasta conversie este catalizata in principal in ficat de enzima UDP-gucuronoziltransferaza 2B7 (UGT2B7). Au fost identificate 12 variatii (single nucleotide polymorphisms - SNPs) in secventa nuceotidelor genelor care codifica UGT2B7. Aceste 12 SNPs sunt partial corelate (doua sau mai multe SNPs pe acelasi cromozom) astfel incât sunt de asteptat 3 haplotipuri si 6 genotipuri ale genei UGT2B7. Raportul M6G/morfina variaza de la 6,5 la 7,2 intre genotipuri sugerând ca variabilitatea genetica a codificarii genetice a enzimei UGT2B7 nu afecteaza semnificativ farmacocinetica morfinei. Un studiu a observat o tendinta de diminuare a raportului M6G/morfina la pacientii cu varianta cu tirozina in pozitia 802 pe exonul 2.

Nu doar regiunile codificatoare ale genei dar si factori care regleaza exprimarea genei (adica cantitatea de gena produsa) influenteaza activitatea enzimei. S-a aratat ca pentru gena UGT2B7 o proteina reglatoare (hepatocyte nuclear factor-1 a ) influenteaza exprimarea genei. Alte variatii in zona reglatoare a genei UGT2B7 (regiunea promotoare) pot amplifica sau diminua productia genei. O posibila variatie genetica in partea reglatoare a UGT2B7 recent identificata este SNP (79 G>T). Pacientii heterozigoti pentru acest polimorfism au un nivel scazut de M6G comparativ cu pacientii fara modificare (raport M6G/morfina 4,4 ± 0,9 vs 7,3 ± 10,3). Date clinice preliminare sugereaza ca variabilitatea genetica in portiunea reglatoare a genei UGT2B7 poate altera exprimarea genei si, astfel, activitatea enzimei.

Genetica si receptorii m -opioizi Studii clinice au aratat clar ca variabilitatea interindividuala a eficacitatii morfinei poate fi corelata cu modul variat al interactiunii morfinei si M6G cu receptorii m -opioizi. Complexitatea genei receptorilor m -opioizi a fost dovedita si s-au identificat 43 SNPs in gena. Cele mai multe variante a fost gasite in regiunea necodificatoare a genei dar câteva SNPs se gasesc in regiunea codificatoare rezultatul fiind alterarea secventei de aminoacizi in receptorul m -opioid. Substituirea aminoacidului din pozitia 268 (serina>prolina) blocheaza puternic semnalul receptorului dupa stimularea cu un agonist opioid. Polimorfismul genetic are o importanta clinica majora in tratamentul cu opioide la indivizii care au acest SNP, totusi potentiala contributie a acestui SNP la variabilitatea eficacitatii opioidelor in populatie este limitata de frecventa mica.

SNP mai frecvent asociat cu modificarea secventei de aminoacizi este substituirea A>G (A 118 G – asparagina>aspartat, frecventa 10-14% la caucazieni), localizat in portiunea extracelulara N-terminala a receptorului m -opioid.

La pacienti cu cancer polimorfismul A 118 G altereaza eficacitatea clinica a morfinei. Pacientii homozigoti pentru varianta A 118 G au avut nevoie de o crestere de aproape 2 ori a dozelor de morfina pentru o analgezie adecvata comparativ cu subiectii fara variatie (97 ±92 mg morfina/24 ore la cei fara modificare, 66 ± 50 la heterozigoti si 220 ± 143 la homozigoti). Aceasta diferenta s-a mai reflectat in concentratiile serice ale morfinei si M6G. Au mai fost descrise 3 polimorfisme ale genei pentru receptorul m -opioid cu frecventa relevanta clinic dar care nu influenteaza eficacitatea clinica a morfinei.

Variabilitatea genetica a receptorului m -opioid poate fi produsa si de alte mecanisme decât SNPs. S-a raportat recent in creierul uman variante de receptori m -opioid rezultate din imbinare si apar tot mai multe raportari de tipuri de imbinari ale receptorului m -opioid. Ar fi interesant de vazut daca gena receptorului m -opioid are tipar complex de imbinare cum a fost observat la soarece si daca aceste variante de imbinare pot explica efectul variabil al diferitelor opioide.

S-a demonstrat existenta unor variante de sciziune a receptorilor m opioizi, adica peptidele genelor care codifica receptorii m opioizi sunt transcrise pe câteva ARNm ceea ce duce la producerea unor produse diferite. Astfel de produsi ai genelor, receptorii m opioizi cu configuratii diferite pot fi o explicatie pentru eficacitatea diferita a opioidelor intre indivizi.

Polimorfismul genei COMT. C atecol-0-metiltransferaza (COMT) este principala enzima care metabolizeaza catecolaminele (dopamina, adrenalina si noradrenalina) si este un modulator cheie al neurotransmisiei adrenergice in sistemul nervos. Implicarea catecolaminelor in modularea durerii este cunoscuta. Continutul neuronal de enkefaline este redus de activarea cronica a transmisiei dopaminergice. Reducerea continutului neuronal de enkefaline este urmata de cresterea numarului si activarea receptorilor m in diferite regiuni cerebrale.

Enzima COMT are mai multe variante cu activitate enzimatica diferita. Variabilitatea activitatii enzimei COMT poate altera activitatea dopaminergica si poate astfel, prin alterarea actiunii dopaminergice, sa influenteze continutul in enkefalina si densitatea receptorilor m opioizi. Substituirea unui aminoacid in pozitia 158 (valina cu metionina) in codonul genei enzimei duce la reducerea de 3-4 ori a activitatii enzimatice, forma Met având cea mai slaba activitate. Astfel genotipurile Val/Val, Val/Met si Met/Met au o activitate enzimatica inalta, intermediara si, respectiv, slaba. Intr-un studiu la pacienti cu durere neoplazica, subiectii cu genotip Val/Val au avut nevoie de mai multa morfina comparativ cu subiectii cu genotip Val/Met si cei cu genotip Met/Met (155/117/95) pentru un efect analgetic echivalent. Polimorfismul Val 158 Met afecteaza perceptia durerii, subiectii cu genotipul Met/Met au toleranta mai mica la durere dar si o densitate regionala mai mare a receptorilor m opioizi comparativ cu indivizii cu genotip Val/Met si Val/Val care explica eficienta morfinei la acestia.

Pacientii cu genotip Met/Met au un contiut scazut de enkefaline ceea ce poate duce la diminuarea analgeziei edogene si, in compensatie, cresterea necesarului de morfina. Invers, cresterea numarului de receptori m opioizi demonstrata la pacientii cu genotip Met/Met poate duce la cresterea efectului morfinei.

Transportorii membranari. Transportul medicamentelor prin barierele fiziologice (intestin, bariera hematoencefalica - BBB) este determinat in principal de greutatea moleculara, gradul ionizarii si lipofilia medicamentului. BBB este o bariera fizica si metabolica a carei principala functie este sa protejeze creierul de toxine si medicamente (xenobiotice, metaboliti), formata de stratul celulelor endoteliale din capilarele cerebrale. Jonctiunile strânse complexe la nivel cerebral leaga celulele adiacente rezultatul fiind scaderea de aproximativ 100 de ori a permeabilitatii pentru moleculele hidrofile comparativ cu capilarele periferice. Medicamente ca benzodiazepinele, agentii anestezici, nicotina si alcoolul sunt foarte lipofile si penetreaza usor BBB. Recent s-a descoperit ca penetrarea cerebrala a unui numar de substante mai putin lipofile este extrem de dependenta de un grup de substante numite transportori. Transportorii formeaza un grup variat de proteine complexe transmembranare care joaca un rol crucial in transportul si modularea absorbtiei, excretiei si redistributiei.

Transportorii sunt: pasivi cum este transportorul glucozei sau canalele ionice si activi care necesita o sursa de energie cum este ATP. O clasa deosebita de proteine transportoare “motorizate” de ATP formeaza o superfamilie cu mai mult de 100 de proteine aflate in organisme de la bacterii la om. Se gasesc in numeroase locatii in corpul uman si exercita un rol cheie in multe conditii inclusiv b. Alzheimer, fibroza chistica, stres, depresie, boli gastrointestinale, b. Parkinson, cancerul de sân, sistemul imun. Proteinele cuplate cu ATP sunt grupate in familii desemnate prin litere si subdivizate in subfamilii identificate prin cifre. Subtipul B1 (numite si P-glicoproteine) codata de gena MDR-1 (multidrug-resistant gene-1, confera rezitenta polimedicamentoasa celulelor canceroase), a fost prima clonata si investigata functional. Transportorii sustin preluarea sau excretia medicamentelor. P-glicoproteina (PGP), unul dinte transportori, este responsabila pentru trecerea activa a medicamentelor prin membrane; efectul ei principal este limitarea captarii intestinale si in SNC. Semnificativ este faptul ca PGP este prezenta in BBB si unele opioide (inclusiv morfina si fentanylul) sunt printre substraturi. Acest mecanism poate sta la baza diferentelor interindividuale la analgezice. Mai poate fi posibil ca un numar de medicamente sa moduleze acest mecanism alterând astfel raspunsul la analgezice. Usurinta cu care opioidele patrund in SNC determina efectul lor. De exemplu opioidul loperamid, utilizat in tratamentul diareii nu are nici un efect central in principal datorita extruderii active a medicamentului din SNC prin efluxul realizat de transportorul PGP. Daca acest transportor este blocat de inhibitori specifici consecinta este aparitia efectelor centrale cum este depresia respiratorie. La om, concentratia plasmatica de morfina dupa administrare orala poate fi crescuta de administrarea simultana de inhibitori de PGP. In mod asemanator, absorbtia fentanylului prin BBB si din intestin este dependenta de un sistem de transport mediat de transportor. Concentratiile plasmatice si cerebrale ale metadonei (folosita pe larg pentru tratamentul dependentei) cresc de pâna la 6 ori când sunt utilizati concomitent blocanti ai PGP.

Blocarea PGP, intâmplatoare sau neintentionala, poate duce la nivele plasmatice sau cerebrale de opioizi neasteptat de mari cu imbunatatirea analgeziei la unii sau cu efecte adverse la altii. Se cunosc o mare varietate de medicamente care sunt inhibitori activi ai PGP: antiaritmice (verapamil, chinidina), antifungice (ketoconazol), imunosuprimante (ciclosporina), antidepresive (fluvoxamina, paroxetin), agenti hipolipemianti (simvastatin). In clinica se intâlnesc frecvent inhibitori ai PGP care interfera cu transportul medicamentelor si este posibila modularea deliberata a acestor transportori.

In afara efectului de blocare a unor medicamente asupra PGP, un aspect important al activitatii transportorilor este capacitatea lor de a fi indusi in acelasi mod cum sunt enzimele hepatice. La animal activitatea PGP poate fi amplificata de administrarea cronica a morfinei, sugerând un rol important al acestui mecanism in dezvoltarea tolerantei la opioide.

Au fost descrise câteva polimorfisme ale genelor care codifica transportorii (MDR-1). Aceasta variabilitate genetica produce diferente in functia transportorilor si produce diferente in concentratiile extracelulare cerebrale de morfina si M6G care sa explice in parte raspunsurile individuale la opioide.

Au fost studiate 3 polimorfisme SNPs ale genelor MDR-1 frecvente in populatie (61 A > G, 1236 C > T) sau care influenteaza transportul altor substraturi (3435 C > T) si doar la pacientii cu polimorfism 3435 C > T s-a constatat o tendinta de crestere a necesarului de morfina. Aceasta tendinta ajunge sa aiba semnificatie statistica când au fost exclusi toti pacientii cu insuficienta renala. Aceasta poate indica ca variabilitatea genei MDR-1 este asociata cu alterarea eficacitatii terapiei cu morfina.

Concluzii Variabilitatea terapiei durerii cu opioide este asociata cu variatii genetice la nivelul câtorva gene: gena UGT2B7 ai caror produsi sunt responsabili de metabolismul morfinei, gena OPRM1 care codifica receptorii m opioizi si gena MDR1 care codifica PGP implicata in transportul morfinei prin BBB. Alti factori care pot crea confuzie sunt vârsta, sexul, functia renala si hepatica. Variabilitatea genetica a sistemelor non-opioide poate influenta eficacitatea clinica a opioidelor. Polimorfismul genei COMT poate contribui la variabilitatea eficacitatii morfinei.

Durerea este o trasatura personala cu baze genetice complexe si foarte probabil eficacitatea analgezicelor este influentata de un numar de gene.

Dr. Virgil DINCA

Copyright © 2006 Asociatia Romana Pentru Studiul Durerii. Toate drepturile rezervate.