Articole:

ALGORITM DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT IN NEVRALGIA TRIGEMINALA

TRATAMENTUL ANTICONVULSIVANT IN PROFILAXIA MIGRENEI

TRATAMENTUL DURERII PRIN APLICATII TRANSCUTANE CU PRODUSE ACTIVE

OPIOIDELE – LA RASCRUCE? (2) MODULAREA IMUNITATII

 

ALGORITM DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT IN NEVRALGIA TRIGEMINALA. Anamneza, examen neurologic, investigatii paraclinice: RM, CT cerebral cu contrast, angiografie vertebrala

Scopul gestului chirurgical : analgezie, fara disestezii, fara mortalitate, cu minima morbiditate, asigura calitatea vietii printr-o strategie optima pentru fiecare caz in parte

In ordinea prioritatilor:

< 65 ani, scopul operatiei: analgezie fara disestezii, la bolnavi fara tare, cu nevralgie pe ram oftalmic sau pe toate cele trei ramuri; dar cu potentiale riscuri operatorii

decompresiune microvasculara

< 65 ani, scopul operatiei: analgezie cu disestezii minore, dar cu riscuri minime operatorii

rizoliza selectiva, percutana, prin termocoagulare

> 65 ani, bolnavi necooperanti, cu riscuri anestezice, care refuza gestul chirurgical din fosa posterioara

1. neurectomii periferice, alcoolizare

2.nevralgie ram oftalmic – rizotomie retrogaseriana, percutana, cu glicerol; tractotomie-nucleotomie trigeminala ghidata CT; microcompresiune cu balonas percutan (aceasta tehnica impune anestezie generala!)

3.nevralgie ram maxilar si mandibular – termocoagulare cu radiofrecventa, microcompresiune cu balonas percutan, tratament radiochirurgical

Daca durerile trigeminale persista postoperator :

- decompresiune microvasculara , dupa esecul tehnicilor percutane: neuroliza cu glicerol, termocoagulare cu radiofrecventa, microcompresiune a ganglionului trigeminal cu balon

- tratament radiochirurgical , indeosebi la bolnavi in vârsta, tarati, dupa esecul gesturilor chirurgicale: decompresiune microvasculara, tehnici percutane.

- rizotomie trigeminala juxtapontina , daca investigatiile paraclinice sunt negative, dupa o decompresiune microvasculara in care explorarea este echivoca.

- tractotomie-nucleotomie trigeminala ghidata CT , in cazul prezentei disesteziilor iatrogene dupa diverse tehnici operatorii in sistemul trigeminal

- Drez-otomia nucleus caudalis (indeosebi in dureri uni sau bilaterale, in teritoriul oftalmic) dupa esecul a cel putin unui gest chirurgical in sistemul trigeminal, in caz de anestezie dureroasa postoperatorie

- stimulare percutana sau chirurgicala a ganglionului Gasser in disestezii dureroase dupa interventii chirurgicale trigeminale

- stimulare talamus (nucleul ventral postero-medial) si cortex motor : in dureri trigeminale postherpetice, anestezie dureroasa postoperatorie

Dr. Gabriel Iacob

 

TRATAMENTUL ANTICONVULSIVANT IN PROFILAXIA MIGRENEI

Migrena reprezinta o cefalee episodica acompaniata de simptome neurologice, gastrointestinale si autonome. Din punct de vedere fiziopatologic migrena este o cefalee neurovasculara , cu o importanta componenta ereditara reflectata in modificarea excitabilitatii cerebrale:

• Intercritic prezinta o scadere a excitabilitatii cerebrale
• In timpul crizelor excitabilitatea creste a13s

Folosirea medicatiei antiepileptice pentru profilaxia migrenei se justifica pornind de la ideea ca ambele sunt afectiuni cronice, caracterizate prin atacuri recurente de disfunctie a SNC.

Substratul fiziopatologic este existenta in ambele afectiuni a unei stari de hiperexcitabilitate cerebrala cu modificari EEG intre atacuri, subiectul prezentând un prag convulsivant si, respectiv, migrenos scazut. Acest prag este conditionat genetic si poate fi influentat de factorii de mediu si de terapia anticonvulsivanta. În plus, in unele forme de migrena (sindrom Bickerstaff) poate apare alterarea tranzitorie a starii de constienta.

În cazul migrenelor cu anomalii EEG s-a observat un raspuns pozitiv al simptomatologiei la tratamentul anticonvulsivant, ceea ce este o dovada circumstantiala pentru o asociere intre migrena si epilepsie. De asemenea, in unele cazuri, intreruperea tratamentului anticonvulsivant a determinat recrudescenta atacurilor migrenoase a10s.

Într-un studiu pe 25 pacienti cu migrena (exclusiv migrena simptomatica, migrena bazilara, complicata sau asociere migrena-epilepsie) care prezentau pe traseul EEG interictal descarcari de complex vârf-unda si nu se ameliorau la administrarea de ergotamina, antihistaminice, antidepresive sau beta-blocante, Radhakrishnan a gasit un raspuns clinic bun la administrarea de fenitoin sau fenobarbitona a12s.

Difenil-hidantoina (Fenitoinul) este un stabilizator al membranei neuronale prin blocarea canalelor de sodiu. Având in vedere efectele adverse importante in cazul folosirii cronice a fenitoinei (neuropatie periferica, tulburari cognitive, hiperplazie gingivala, fibroza pulmonara, acnee, hirsutism, teratogenitate), cerceatarile s-au indreptat spre cautarea altor medicamente antiepileptice in profilaxia migrenei. Trialurile cu carbamazepina si valproat de sodiu au aratat ca aceste medicamente sunt indicate in profilaxia migrenei, chiar in cazurile de cefalee rezistenta la alte antimigrenoase a10s.

Carbamazepina are efect antiepileptic prin stabilizarea membranei neuronale ca urmare a blocarii canalelor de sodiu, cu reducerea transmisiei sinaptice. Efectul analgezic a fost sesizat initial in nevralgia trigeminala esentiala unde a devenit tratamentul specific, ulterior a fost utilizat si in alte tipuri de nevralgii si in migrena a17s.

Ea deprima performantele psihomotorii si nu trebuie asociata cu alcoolul, este de evitat administrarea carbamazepinei la conducatorii auto. În cazul folosirii indelungate poate apare anemie megaloblastica, trombocitopenie, osteoporoza.

Cel mai utilizat medicament anticonvlusivant in profilaxia migrenei este acidul valproic sub forma de divalproex a8, 16s. Divalproex este deosebit de util la pacientii care prezinta comorbiditate migrena-epilepsie, migrena-tulburare anxioasa sau migrena-boala maniaco-depresiva. Poate fi administrat la pacientii cu depresie, boala Raynaud, astm bronsic, diabet zaharat la care sunt contraindicate beta-blocantele.

Acidul valproic in doze de 500-600 mg/zi reduce numarul de atacuri migrenoase, dar nu influenteaza semnificativ severitatea si durata migrenei.

Mecanismul sau de actiune se explica prin prezenta receptorilor GABA in trunchiul cerebral si in ganglionul trigeminal. Administrarea de valproat accentueaza efectele GABA-ergice având drept consecinta blocarea inflamatiei neurogene si a celei induse de substanta P.

Principalele efecte secundare sunt : sedarea, caderea parului, tremor, afectarea performantelor cognitive, greata, voma. Hepatotixicitatea este cel mai sever efect advers, dar rareori apare o disfunctie hepatica ireversibila la adult.. Este necesara determinarea enzimelor hepatice la nivel bazal si in cursul urmaririi evolutiei pentru adaptarea dozelor si monitorizarea efectelor adverse. Un nou drog antiepileptic, gabapentina (neurontin) este in studiu in prezent, pentru efectele sale analgetice, inclusiv in profilaxia migrenei. Din punct de vedere chimic este un analog structural al GABA, mecanismul sau de actiune nu este inca pe deplin elucidat, el creste rata de sinteza a GABA si concentratia acestuia la nivel cerebral, având un loc de legare diferit de GABA la nivelul SNC a11s.

Posibil ca in migrena sa actioneze la nivelul unui component polipeptidic al canalului de calciu voltaj dependent de tip P/Q implicat in aparitia migrenei. Este recomandat in migrena hemiplegiaa familiala (care este sigur o canalopatie), alaturi de acidul valproic. În prezent s-au descoperit noi valente antialgice ale gabapentinei atât in migrena cât si in durerile neuropatice.Dupa o perioada de 12 saptamâni de tratament scade durata, intensitatea si severitatea atacurilor migrenoase, in paralel cu scaderea cantitatii totale de medicamente antimigrenoase, cu prevenirea aparitiei cefaleei induse medicamentos.

În 1999 in doua studii deschise s-a evaluat rolul tratamentului profilactic cu lamotrigina (lamictal) in migrena cu aura a3, 9s. Acesta este un nou medicament antiepileptic care inhiba eliberarea patologica a aminoacizilor excitatori de tipul glutamatului si aspartatului. În aceste studii s-a gasit o redudere a frecventei si simptomelor de migrena clasica si acefalalgica (aura migrenoasa fara cefalee). Diener considera insa ca lamictalul nu este eficient in profilaxia migrenei a4s.

Topiramatul (Topamax) este un medicament antiepileptic de ultima generatie, cu multiple potentiale mecanisme de actiune.

Bazil S. Neurolog. 2002 Mar;8(2);71-81; Shank RP et al. Epilepsia. 2000;(suppl 1):S3-S9

Efectele secundare descrise in cazul topiramatului includ: nistagmus, tulburari de vorbire, tremor, dureri abdominale, scadere in greutate, tulburari de concentrare si memorie, depresie. Topiramatul a fost utilizat cu succes in profilaxia crizelor la pacientii cu migrena refractara la adulti (Krusz and Scott, 1999 – doza medie de topiramat 325 mg/zi; Storey et al, 1999 - doza medie de topiramat 104 mg/zi; , Shuab at al.1999 - doza de topiramat cuprinsa între 25-100 mg/zi). Deoarece frecventa reactiilor adverse creste odata cu cresterea dozei de Topiramat se recomanda o titrare lenta a acestuia. Hershey at al. a folosit o doza medie de 84 mg +/-38 mg/zi la copii, obtinând o reducere cu 46% a frecventei cefaleei. Dupa cum s-a comunicat recent (Brandes et al 25 th International Epilepsy Congress. Oct 2003, Lisbon, Portugal; Lainez et al. International Epilepsy Congress. Oct 2003, Lisbon, Portugal) la o doza de Topamax intre 100 si 200 mg/zi s-a observat scaderea frecventei crizelor migrenoase, scaderea numarului de zile cu migrena/luna si scaderea folosirii medicatiei pentru terapia acuta a migrenei. În plus, s-a remarcat faptul ca efectele benefice apar din prima luna de tratament.

Dr. TIU Cristina, Dr. ROCEANU Adina, Dr. BAJENARU Ovidiu.

 

TRATAMENTUL DURERII PRIN APLICATII TRANSCUTANE CU PRODUSE ACTIVE

Tratamentul durerii acute si cronice s-a diversificat mult si pe langa metodele agresive si de mare tehnicitate s-a dezvoltat o clasa de produse usor de aplicat si monitorizat cu eficienta asemanatoare metodelor clasice. Una dintre acestea este aplicarea transcutana de produse active in durere.

Pielea este la suprafata electronegativa permitand patrunderea selectiva numai a unui anumit tip de ioni. Structura fizico-chimica si anatomica a pielii conditioneaza absortia prin difuzia pasiva si absortia convectiva a particulelor sub 4Å. Pentru o buna absortie transcutana produsul trebuie sa aiba un coeficient de partaj lipide/apa de 1 sau peste 1. Pentru ca un produs sa poata fi administrat transcutan trebuie sa indeplineasca cateva criterii (RAFFA, 2002): sa fie lipofilic, sa poata atinge nivele eficiente analgezice sau farmaco-dinamice si sa aiba efecte adverse minime. Sunt folosite foarte multe produse ce se pot aplica transcutan, dar trebuie cunoscut faptul ca unele din acestea contin substante inactive care raman la locul de aplicare si au numai un rol de protectie mecanica a pielii. Alte produse contin substante active care pot actiona la locul de aplicare sau trec in circulatia generala actionand la diverse nivele. Unele din aceste produse se folosesc pentru actiunea lor locala iar altele pentru actiunea generala. Aceste produse sunt utilizate pentru profilaxia si tratamentul durerii acute si cronice. In general, in profilaxia durerii se utilizeaza produse cu actiune locala, anestezice locale pentru realizarea unor manevre cum sunt punctiile venoase, punctii spinale, cavitati s.a. sau cu actiune generala pentru evitarea unor crize dureroase din anumite afectiuni cum este trinitratul (nitroderm TTS) folosit in profilaxia crizelor dureroase anginoase. Produsele folosite curent pot fi sub forma de creme sau sisteme terapeutice transdermice adezive (plasturi). Cremele contin substante active in concentratii mari si se aplica in mod repetat la anumite intervale de 4-8 ore putand asigura concentratii active circulante putin controlabile. Dispozitivele transdermice contin un rezervor cu un gel in care se gaseste o substanta activa si o membrana de control permeabila care realizeaza o trecere continua controlata de produs activ asigurand o concentratie plasmatica eficienta si constanta pe un anumit interval de timp (24-72 ore). Deteriorarea acestei membrane accidental poate duce la supradozari grave. Trecand direct in circulatia sistemica produsul activ ocoleste bariera hepatica si evita o variatie de absortie asa cum se intampla in cazul unor produse ce se administraza pe cale orala. Aplicarea acestor produse se face pe tegumente curate, uscate si sanatoase. Doza se calculeaza dupa caz putandu-se aplica unul sau mai multi plasturi pe un interval de timp cu monitorizarea, daca este posibil, a dozei circulante plasmatice eficiente. Se va supraveghea atent pacientul in primele ore dupa inceperea tratamentului pentru a evita unele complicatii ce ar putea aparea datorita unor efecte secundare nedorite cum este: depresia respiratorie, reactii locale, sau intolerante. Primele produse folosite sub forma de creme au fost cele cu substante antiinflamatorii nesteroide si steroide care sunt utilizate si astazi in special in tratamentul durerilor osteoarticulare si musculare. Anestezicele locale se utilizeaza in aplicatii locale sub forma de creme sau plasturi. Cel mai cunoscut produs comercial este EMLA (lidocaina, prilocaina 5%), aplicat sub forma de crema in special la copii pentru profilaxia durerii acute din punctii venoase, vaccinari. Plasturii cu lidocaina 5% se folosesc in aceleasi scopuri dar si in tratamentul durerii cronice in special cea din neuropatia periferica, diabetica sau postherpetica. Unii autori prefigureaza chiar un model de tratament farmacologic etapizat in tratamentul durerii neuropate:

• tratamentul farmacologic combinat cu antidepresoare, anticonvulsive, antiaritmice si opioide cu actiune lunga,
• terapie invaziva prin blocaje nervoase repetate cu substante active,
• aplicatii transcutane cu agenti variati: anestezice locale, antiinflamatorii, capsaicina, clonidina, opioide, etc.

Un alt produs folosit prin aplicatii transcutane este capsaicina care printr-o depolarizare puternica si de durata produce un blocaj electric in aferentele primare nociceptive dand dupa aplicare repetata o analgezie locala si la distanta. Produsul utilizat la noi (Finalgon), sub forma de crema, contine o capsaicina sintetica (nonivanil amida) si un vasodilatator (nicoboxil) si este indicata in tratamentul durerilor osteoarticulare, musculare si neuropate periferice. Sub forma de plasture, datorita actiunii iritante locale, farmacopeea germana admite o concentratie maxima de 40 m g/cm 2 . Utilizata sub aceasta forma se obtin rezultate bune in tratamentul durerii de spate cronice. Ca reactii secundare se citeaza pruritul si eritemul local care in general sunt bine tolerate.

In ultima decada au aparut sisteme transcutane cu substante active de tip opioid printre care cel mai cunoscut este TTS tip Duragesic care foloseste fentanylul in capsule de 10 cc ce contine un gel de sunstanta activa eliberat intr-un interval de 48-72 ore in ritm de 50-125 m g/h. Concentratia activa plasmatica de 0,6 m g/ml se obtine in maximum 6 ore de la aplicare, doza bradicardizanta fiind de 1,8 m g/ml. In functie de necesitati se pot aplica 1-3 plasturi simultan. Actiunea este asemanatoare unei administrari intravenoase cu fentanyl in doze de 100 m g/h. Acest tratament se foloseste ca terapie alternativa in durerea din cancer si la pacienti la care nu exista alte cai de administrare.

Dupa ce s-a demostrat actiunea periferica a morfinei, unii autori au descris analgezia locala prin aplicarea topica a acesteia. Acelasi efect s-a obtinut prin folosirea si a canabinoizilor, actiune verificata si experimental pe animale.

Recent s-a lansat un nou produs TRANSTEC care contine buprenorfina, o substanta ideala dupa cum spun producatorii, pentru administrare transdermica. Se produc 3 tipuri de plasturi cu o durata de eliberare de 72h cu cantitati variabile de produs de 35; 52,5; 70mg/h. Dupa o singura aplicare se atinge o concentratie eficienta la intervale variabile. Dupa aplicatii repetate da o concentratie plasmatica constanta. Studiile in durerea canceroasa evidentiaza rezultate bune fata de alte produse in 9 din 10 cazuri (Radbruch si colab., 2002). In general procedeul este utilizat in tratamentul alternativ al durerii si in centre de dezintoxicare.

Dupa unele cercetari antidepresivele (amitriptilina) s-ar comporta ca un anestezic local aplicat topic (Pancrazi si colab., 1998) putand fi asemanate cu un anestezic local cu actiune lunga, bupivacaina (Gerner si colab., 2001). In functie de vehicolul utilizat poate creste gradul de absortie pentru a avea efect analgezic sistemic (Danya Strumper, 2003). Pornind de la aceste observatii s-au realizat creme cu doxepin care au dat rezultate bune in tratamentul durerii neuropate periferice (McCleane, 2002). Se discuta in prezent problema utilizarii de rutina a acestor produsi pe cale tegumentara in functie de rezultatul cercetarilor asupra toxicitatii celulare a acestora si a gasirii unui vehicul adecvat pentru absortia sistemica.

In afara de sistemul pasiv de aplicatie tegumentara exista si sisteme active cunoscute, iontoforeza. Metoda clasica utilizeaza electrozi care puteau produce leziuni chimice cutanate. Utilizarea electrozilor de argint au crescut durata sedintei de la 15 min. la 3 ore putandu-se administra prin electrodul activ (pozitiv) diverse produse ca: lidocaina (Bezant si colab., 1998), corticoizi (Glass si colab., 1980), morfina (Ashbourn si colab., 1992), midazolam, fentanyl, etc. }edinta dureaza in general intre 1-2 ore cu efect de 4 ore, dupa care se pot repeta alte sedinte.

Fata de celelalte metode utilizate calea transcutana are o serie de avantaje:

• rata de eliberare a drogului este continua atingand concentratii plasmatice eficiente ce se pot mentine un timp relativ lung
• are putine actiuni adverse
• este indicata la pacienti cu alte cai de administrare inabordabile
• este foarte usor de folosit de catre personalul sanitar si bine suportat de pacient.

Utilizarea caii transcutane ramane o metoda de terapie alternativa eficienta a durerii usoare si medii a carui pret variaza in functie de produsul folosit.

Dr. Lucian SANDU

 

OPIOIDELE – LA RASCRUCE? (2) MODULAREA IMUNITATII

Primele observatii ca opiodele au un efect negativ asupra imunitatii au fost facute cu peste 100 de ani in urma. Azi, efectul imunosupresor al morfinei este bine stabilit: impiedica in mod direct raspunsul efectorilor celulari imuni (activitatea bactericida, proliferarea celulelor imune, efectul distructiv - natural killer/NK - asupra celulelor tumorale si sinteza de citokine). Imunomodularea indusa de opioide este mediata de receptori opioizi aflati pe imunocitele din periferie si din SNC (astrocite, microglii). Acest efect inhibitor al morfinei poate potenta deprimarea imuna mediata de axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian activat de actul chirurgical. Deoarece stresul chirurgical induce o disfunctie imuna este important ca aceasta sa nu fie agravata de substante folosite post-operator.

Relevanta clinica a imunosuprimarii induse de opioide nu este cunoscuta deoarece datele clinice existente sunt preliminare. Sunt absolut necesare studii care sa stabileasca influenta tratamentului cu opioide asupra reglarii imune in diferite conditii clinice in anestezie, terapie inetnsiva, terapia durerii si in medicina de urgenta.

Interactiunea sistemului imun cu sistemul nervos implicat in nociceptie.

S-au evidentiat numeroase relatii bidirectionale intre caile nociceptive si cele imune. Mai ales pe baza constatarilor anatomice in procesele inflamatorii, s-a propus o interrelatie intre nervii senzitivi periferici si celulele imuno-competente. Studiile neuro-chimice au sugerat o interactiune a NGF (nerve growth factor), derivat din celulele imune, si neuronii aferenti primari care inerveaza tesuturile inflamate. Din aceasta interactiune rezulta cresterea sintezei si a eliberarii din terminatiile periferice a doua neuropeptide pro-inflamatorii substanta P (SP) si CGRP.

Efectul analgetic periferic al agonistilor opioizi exogeni este deosebit de proeminent in conditiile inflamatorii dureroase hiperalgezice. Receptorii opioizi sint prezenti in nervii senzitivi periferici si numarul lor creste in timpul dezvoltarii inflamatiei. Liganzii endogeni pentru acesti receptori, peptidele opioide (EOP), se gasesc in celulele imune din tesutul inflamat. Astfel de EOP, activate in situatii de stres, mediaza efectul analgetic local, iar supresia sistemului imun aboleste acest efect. Inflamatia produce o acumulare de celule care contin b -endorfina.

Inflamatia creste ARNm pentru proopiomelanocortina (POMC) in celulele inflamate si neinflamate. Continutul de b -endorfina creste doar in celulele inflamate din zona afectata si in celulele imune non-inflamatarii din limfonoduli. Corespunzator CRF si IL-1 b elibereaza mai multa b -endorfina din celulele imune neinflamate din limfonoduli decat din cele inflamate.

b -endorfina este continuta predominent in celulele tip T memorizatoare si limfocitele care produc b -endorfina au ca destinatie tesutul inflamat unde actioneaza pentru a reduce durerea. Dupa aceasta, celulele T golite de peptide, migreaza spre limfonodulii regionali. Astfel, sistemul imun este important pentru controlul durerii inflamatorii.

Componenta centrala a durerii: neuroinflamatia. SNC a fost considerat mult timp ca o zona privilegiata imunologic, un loc unde sistemul imun indeplineste doar putine functii. Realitatea este ca SNC este implicat in activitatea imuna fiziologica dar si patologica. Activarea celulelor gliale, migrarea celulara, exprimarea moleculelor de adeziune, prezentarea antigenelor si producerea de citokine stau la originea neuroinflamatiei si a activarii neuroimune dezvoltate ca raspuns la injuria nervoasa periferica si centrala pe modele de durere acuta si cronica (neuropatie, radiculopatie, leziune medulara). Neuroinflamatia poate fi definita ca infiltrarea locului injuriei cu celule imune ca raspuns la leziunea sistemului nervos periferic sau central. Activarea neuroimuna implica celule endoteliale, microglii si astrocite. Activarea acestor celule conduce la producerea de citokine, chemokine si la exprimarea antigenelor de suprafata care potenteaza cascada imuna fara infiltrarea cu celule imune a locului injuriei. Se considera ca activarea neuroimuna joaca un rol in dezvoltarea durerii acute si cronice. S-a dovedit faptul ca in cazul durerii persistente neuroinflamatia si activarea neuroimuna apar dupa injuria periferica si centrala si modularea raspunsului inflamator/imun poate fi o terapie pentru durerea persistenta.

Imunitatea si chirurgia

Echilibrul intre procesele pro si anti-inflamatorii este de importanta majora in reactia organismului la infectie, injurie sau trauma chirurgicala. Este clar stabilit faptul ca anestezia, sedarea si chirurgia majora, compromit o mare varietate de functii imune ceea ce predispune pacientii la infectii postoperatorii, complicatii septice si disfunctii respiratorii. Multe analgetice, sedative si multi agenti anestezici utilizati perioperator sau in terapie intensiva modifica componente ale raspunsului imun.

Eliberarea de citokine de catre limfocite, monocite, granulocite si celule endoteliale este extrem de importanta pentru reactiile imune. La subiectii sanatosi citokinele pro si antiinflamatorii se afla in echilibru. Acest echilibru poate fi perturbat de trauma chirurgicala, infectia bacteriana si de drogurile administrate perioperator.

Se stie ca fagocitoza si chemotaxia constituie prima linie de aparare a sistemului imun si chemokinele functioneaza in principal ca chemoatractanti pentru fagocite, recrutand monocite si neutrofile circulante spre zonele de infectie. Legarea opioidelor la receptori µ3 situati pe leucocite conduce la inhibitia chemotaxiei indusa de chemokine, altereaza functia imuna. Legarea la receptorii d 2 are efecte contrare.

Imunitatea si evolutia tumorilor

Stresul chirurgical deprima limfo-proliferarea, iar morfina, chiar la doze sub-analgezice, accentueaza imunodepresia. Administrarea acuta / cronica de morfina reduce proliferarea limfocitelor T si i nhiba activitatea limfocitelor NK, functia macrofagelor, productia de IF - g si IL- 2 . Celulele NK detin un rol fundamental in imunosupravegherea celulelor tumorale si activitatea redusa a acestor celule permite metastazarea tumorilor.

Morfina si infectiile virale

Printre efectele adverse asociate cu administrarea de opioide, imunosupresia este o problema medicala semnificativa, dovedita de asocierea utilizarii opioidelor cu exacerbarea infectiilor, inclusiv SIDA. Datele de cercetare au demonstrat ca opioidele deprima functia fagocitelor, a celulelor NK (natural killer) si a limfocitelor T si B prin mecanisme diferite de cele care mediaza antinociceptia.

Morfina creste semnificativ exprimarea ARNm pentru virusul hepatitei c (HCV) in hepatocite, efect abolit de antagonisti (naltrexon, b -funaltrexamin). Mecanismul responsabil de aceasta potentare pare sa fie promotorul NF- k B activat de morfina si inhibitorul specific al activarii NF- k B blocheaza exprimarea ARNm pentru HCV activata de morfina. In plus, morfina compromite efectul anti HCV al terapiei cu interferon (IFN- a ).

Utilizatorii de opioide bolnavi de SIDA au un risc mai mare sa contracteze infectii oportuniste decat cei care nu utilizeaza. Prezenta opioidelor pe durata infectiei cu HIV altereaza imediat functia imuna mediata de chemokine. Deoarece imunosuprimarea de catre opioide este mediata mai ales de mecanisme periferice, unii autori au propus utilizarea noilor antagonisti opioizi cu actiune periferica (metilnaltrexon) pentru a atenua imunosuprimarea fara afectarea analgeziei. Efectele anesteziei si terapiei intensive asupra imunitatii.

Drogurile utilizate obisnuit in anestezie si in terapie intensiva pot modula reactiile inune prin influentarea comunicarii intercelulare, prin modificarea raspunsului citokinelor si a fluctuatiei celulelor imune periferice: celulele NK, limfocitele B si subpopulatii de limfocite T (CD4+ si CD8+).

S-a dovedit faptul ca anestezicele pot altera secretia mediatorilor neuroumorali care regleaza hemostazia citokinelor. S-a constatat o crestere semnificativa a secretiei de TNF- a si de IL-1 b (citokine proinflamatorii) si o scadere a sintezei de IL-10 (antiinflamatorie) in celulele sanguine ca raspuns la stimularea cu endotoxine. Analiza citokinelor din celulele sanguine demonstreaza ca raportul IFN- g /IL-10 (care descrie echilibrul intre reactiile pro si antiinflamatorii in subpopulatiie de limfocite T helper1-Th1 si Th2) este semnificativ mai mare pe durata narcozei, aratand o comutare spre raspunsul imun dominat Th1 la pacientii care primesc anestezie pe pivot opioid. Celulele Th1, care produc IL-2 si IFN- g , sunt implicate in reactiile inflamatorii mediate celular si in autoimunitate, in timp ce citokinele produse de celulele Th2 (IL-4 si IL-10) incurajeaza producerea de anticorpi.

Perfuzarea de solutii cristaloide produce o scadere generala a numarului de elemente celulare sanguine. N 2 O induce eliberarea unor peptide opioide in trunchiul cerebral, dar nu poate produce un raspuns hormonal tipic opioid in serul pacientilor anesteziati. Nu s-a descris o influenta a curarelor asupra celulelor imune sau asupra parametrilor neuroendocrini. Au fost raportate doar putine efecte ale propofolului asupra celulelor imune.

Opioidele altereaza secretia de citokine in endotoxinemie si anestezia pe pivot opioid poate creste exprimarea genelor pentru citokine proinflamatorii in macrofagele alveolare. Doi parametri endocrini au un rol central in modularea sintezei citokinelor si migrarii limfocitelor: cortizolul si prolactina (receptorii prolactinei sunt ubicuitar exprimati de celulele imune). Concentratia plasmatica de prolactina creste, in timp ce cortizolul scade dramatic ca raspuns la administrarea de fentanyl sau la anestezia pe pivot opioid. Aceste modificari sustinute ale nivelurilor prolactinei si cortizolului se pot observa in primele 2 ore de la administrarea de fentanyl in bolus (0,1-0,25 mg) la voluntari sanatosi. Nivelul prolactinei creste pana la de 10 ori, crestere declansata atat de volatile cat si de TIVA cu porpofol. Aceasta crestere a fost constanta pe toata durata interventiilor abdominale si a inceput sa scada lent in postoperator.

Glucocorticoizii cresc productia de IL-10 si induc TGF- b (transforming growth factor), ambii cunoscuti ca puternici inhibitori ai functiilor proinflamatorii ale celulelor T. Astfel, nivelul scazut al cortizolului plasmatic poate produce o crestere a raspunsului celulelor T si o scadere a secretiei de IL-10.

Anestezia cu propofol si fentanyl promoveaza raspunsurile imune pro-inflamatorii si influenteaza compozitia populatiei periferice de limfocite, ceea ce poate afecta procesele fiziopatologice perianestezic. Opioidul pare principalul responsabil pentru alterarile imunologice observate.

Indiferent de regimul anestezic, utilizarea fentanylului produce o alterare a celulelor imune circulante pe durata interventiei chirurgicale si in zilele postoperatorii. S-a notat diminuarea celulelor NK si cresterea celulelor B si T in sangele periferic pe durata anesteziei bazate pe opioide chiar in absenta traumei chirurgicale. Limfocitele T cresc semnificativ ca procent pe baza CD4T si putin celulele CD8T.

Migrarea subpopulatiilor limfoide dinspre sange spre tesuturile limfoide si nelimfoide si invers, implica etape distincte de adeziune si activare reglate de neurohormoni, citokine si alti mediatori. Acest echilibru poate fi influentat de catre opioide (fentanyl, morfina) care induc modificari caracteristice in echilibrul neuropeptidelor si al secretiei hipofizei anterioare. Un dezechilibru in compozitia celulelor imune din sangele periferic poate fi tranzitor si asociat cu efecte minore asupra raspunsului imun la pacientii supusi unor interventii minore, dar la pacienti cu afectiuni maligne, cu infectii bacteriene sau cu trauma chirurgicala extensiva poate avea semnificatie clinica.

TNF- a , IL-1 b si IFN- g , citokine proinflamatorii, sunt semnificativ crescute in celulele sanguine la pacienti anesteziati, la care citokinele antiinflamatorii (IL-10) sunt secretate in concentratii semnificativ scazute comparativ cu valorile obtinute inaintea inductiei anestezice.

Efectele chirurgiei asupra imunitatii

Translocatia endotoxinelor prin mucoasa intestinala se produce cu regularitate per sau postoperator. O mare parte din endotoxine este epurata prin pasajul hepatic. Totusi, unii pacienti dezvolta eliberari necontrolate de citokine proinflamatorii ca raspuns la trauma sau la interventii chirurgicale majore. Aceasta se poate explica polimorfismul genetic al genelor citokinelor care influenteaza producerea de citokine si susceptibilitatea la infectie si complicatii septice. Administrarea de opioide poate amplifica suplimentar secretia de citokine pro-inflamatorii.

Rolul moleculelor de adeziune endoteliale

Pentru a fi eficiente celulele sistemului imun trebuie sa circule ca celule non-aderente si, ca raspuns la antigeni straini, sa fie capabile sa paraseasca vasul la locul infectiei. Programarea acestui trafic implica molecule de adeziune etalate de limfocite dar si de catre endoteliul specializat din venulele post-capilare de unde limfocitele parasesc torentul sanguin. Aici exista un influx rapid de neutrofile urmate de monocite si limfocite. Initial mediatorii inflamatori cum sunt IL-1, TNF?, histamina, trombina si endotoxinele induc modificari in celulele endoteliale. Este activata exprimarea unui numar de molecule de adeziune. Selectina-P este exprimata in cateva minute, in timp ce selectina-E si VCAM-2 apar dupa 2-6 ore. Leucocitele formeaza astfel legaturi tranzitorii cu endoteliul si incep sa ruleze de-a lungul vasului. Interactiunea cu selectinele incetineste leucocitele suficient ca sa fie capabile sa formeze contacte mai stabile cu integrine si cu membrii superfamiliei Ig. Urmeaza migrarea printre celulele endoteliale, traversarea membranei bazale si migrarea spre sursa de infectie (extravazarea).

Implicarea receptorilor µ3.

Celulele imune prezinta toate tipurile de receptori opioizi, dar cu densitate mica. Numarul de receptorii µ 3 de pe imunocite este considerabil mai mare decat cei µ1 sau µ2. Ei sunt prezenti pe macrofage (inclusiv microglie, astrocit) si mediaza inhibitia produsa de morfina a activarii macrofagelor (monocite si granulocite din sangele periferic) prin eliberarea de NO care inhiba adeziunea.

Receptorul µ3 este sensibil la alcaloide opioide si insensibil la peptide opioide, inclusiv la cele care au afinitate pentru receptorii µ 1 si µ2 . S-a dovedit ca m orfina, prin µ3 creste semnificativ calciul intracelular endotelial activand astfel NOSc (in < 1min) care produce NO. Acelasi efect, cu amplitudine mai mica, il are si anandamid, agonistul endogen al receptorilor canabinoizi.

Activarea receptorilor d 2 endoteliali inhiba eliberarea de NO si creste aderenta granulocitelor, chiar la endoteliile expuse la morfina. Astfel, receptorii d 2 opioizi de la nivel vascular decupleaza eliberarea de NO stimulata de morfina.

Fentanylul nu are afinitate si nu se leaga la receptorii m 3, deci nu are capacitatea sa influenteze eliberarea de NO. Pentru acest motiv nu influenteaza adeziunea celulara, mecanismul prin care afecteaza imunitatea fiind probabil altul.

Durerea chirurgicala si stresul pot altera fuctia imuna. Strategii anestezice si analgetice ar putea fi utilizate pentru a modula functia imuna si pentru a reduce infectiile nozocomiale la pacientii critici. Desi putine dovezi indica faptul ca imunomodularea anestezica/analgetica poate potenta functia imuna si prevenii infectiile nozocomiala, apararea gazdei ar putea fi amplificata de strategii anestezice/analgetice optime.

Concluzia ar fi ca, la pacientii neoplazici, septici, imunodeprimati, denutriti, utilizarea de opioide puternice nu este alegerea optima. Opioide mai putin puternic analgetice (buprenorfina, tramadol) dar utilizate judicios, eventual in asociere cu NSAIDs, pot sa aduca beneficii mai mari. In plus, tramadol stimuleaza unele raspunsuri imune si stimuleaza semnificativ proliferarea si activitatea de celule NK a splenocitelor. Tramadol nu afecteaza capacitatea macrofagelor de a migra la stimuli chemotactici. Din pacate analgezia produsa de tramadol este variabila datorita dependentei efectului de metabolitii activi. Metabolizarea la cei cu deficit genetic de activitate enzimatica a CYP2D6 (cam 10% din populatia caucaziana) face ca non-responderii la analgezie cu tramadol sa fie mare.

Pentru ameliorarea eficientei s-a propus asocierea cu un antiinflamator nesteroidian. Asocierea tramadol-metamizol are efect sinergic. Combinatia tramadol + acetaminofen formula orala este mai eficienta dupa interventii dentare decat componentele, iar 37,5 mg/325 mg (Ultracet®-tablete) este eficienta si sigura ca terapie adjuvanta in tratamentul osteoartritelor.

Principalele efecte adverse ale opioidelor

In principal efectele analgetice sunt mediate de receptorii centrali, iar majoritatea efectelor adverse (depresie imuna, constipatie) sunt mediate de receptori periferici. Antagonisti opioizi cu actiune predominent periferica pot bloca actiunile periferice ale opioidelor fara sa afecteze analgezia care este mediata central.

Dr. Virgil DINCA

top

Copyright © 2006 Asociatia Romana Pentru Studiul Durerii. Toate drepturile rezervate.