Articole:

DUREREA RINOLOGICA

ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE AZI

 

DUREREA RINOLOGICA

Durerea este unul din motivele principale si cele mai frecvente pentru care bolnavul se prezinta la medic. In acelasi timp este si una din cele mai dificile probleme cu care se confrunta medicul.

Durerea acuta nazala poate fi determinata de afectiuni la nivelul piramidei nazale, foselor nazale sau sinusurilor paranazale. Foliculita se manifesta prin durere spontana,roseta si sensibilitste la nivelul jonctiunii cutaneomucoase narinare. Furunculul se dezvolta in vestibului nazal si se manifesta prin eritem discret, calor,tumor si durere pulsatila, persistenta, localizate unilateral, la nivelul aripii sau vârfului nasului. Infectia cu Herpes simplex determina durere spontana, sensibilitate si eruptie veziculoasa. Traumatismele nazale pot determina fracturi cu sensibilitate dureroasa la nivelul radacinii nasului si uneori, crepitatii osoase. Dupa o fractura nazala durerea si paresteziile pot persista la nivelul radacinii nasului. Cauza nu este clara, se poate datora unui neurom din tesutul cicatricial, dar poate fi datorata si gradului de suferinta din timpul traumatismului. Hematomul septului nazal poate obtura lumenul fosei nazale. Fractura de cartilaj determina durere spontana , sensibilitate si deviatie de sept. Policondrita recidivanta se manifesta prin eritem, durere si sensibilitate la nivelul pavilioanelor auriculare;eritem discret si durere la nivelul vârfului nasului; artrita noneroziva; durere spontana si sensibilitate in regiunea cervicala anterioara; disfonie. Biopsia pavilionului sau cartilajului nazal pune in evidenta condrita necrozanta cu infiltrat celular inflamator. Herpesul zoster al ramurii oftalmice poate induce o durere persistenta, spontana, cu caracter de arsura, localizata unilateral in regiunea supraorbitara, ocular si pe aripile nasului, insotita de eruptia unor vezicule grupate si de ulcere crustoase pe frunte, nas, pleoape. Poate aparea tumefactia pleoapei,conjunctivita, afectare corneana. Rinofaringita poate determina durere nazala posterioara, spontana, profunda, senzatia dureroasa fiind exacerbata de stranut. Apar rinoreea, obstructia nazala, febra si uneori tusea. Abcesul septului nazal produce durere locala si obstructie nazala bilaterala. Nevralgia trigeminala da dureri lancinante, cu caracter de arsura sau junghi, localizate la nivelul obrazului sau intranazal ce dureaza câteva secunde. Corpii straini nazali se insotesc de durere si rinoree purulenta. Diagnosticul se confirma prin rinoscopie, iar durerea inceteaza dupa inlaturarea corpului strain .

Deseori pacientii se plâng de sinusuri, crezând ca au sinuzita : acest termen trebuie privit cu septicism desi este frecvent folosit de doctori si mai ales de bolnavi. Sinuzita cronica este de obicei nedureroasa, determinând catar rinofaringian sau obstructie nazala, cu exceptia episoadelor acute. Simptomele unei dureri surde in jurul cantusului median al ochiului, regiunea inferioara frontala sau radacina nasului sunt deseori legate de bolile sinusurilor. Senzatia unui „blocaj” in interiorul piramidei nazale poate fi prezent in lipsa unei obstructii respiratorii datorita unei afectari a mucoasei sinusurilor etmoidale cu obstructia complexului ostiomeatal si indirect o hipoaerare a sinusurilor. Aceste simptome sunt deseori exacerbate de infectii ale cailor respiratorii superioare, desi patologia intiala poate fi atât alergica cât si infectioasa.

Durerea din sinuzitele acute este exacerbata de aplecarea capului. De obicei se insoteste de dureri ale maxilarului superior si sensibilitate la palpare. Inflamarea obrazului este rara si sugereaza de obicei o infectie dentara. Durerea temporala este rareori asociata sinuzitei dar poate apare in sinuzitele sfenoidale sau ale celulelor etmoidale posterioare de aceea trebuie luata in considerare ca diagnostic diferential. Durerea frontala poate fi cauzata de obstructia recesussului frontonazal, in particular de afectarea celulelor aeriene etmoidale anterioare numite ager nassi.

Episoadele acute sunt deobicei determinate de infectii, dar si edemul de mucoasa din rinitele alergice determina obstructia sinusala, retentie de mucus sau simptome de compresie. Antecedente de astm, eczema sau febra finului la rude de gradul intâi pot creste probabilitatea existentei elementelor alergice in afectiunile mucoasei. Desi istoricul sezonier de exacerbare a simptomelor la polen conteaza, atopia poate fi indusa de animale de casa sau praf; rinitele alergice pot produce simptome perene atribuite deseori prafului de casa sau penelor.

La obstructia, ventilatia inadecvata si drenajul insuficient al sinusurilor pot contribui si variatii anatomice cum ar fi deviatia de sept si concha bullosa. Infectiile dentare maxilare pot initia si intretine sinuzitele maxilare de aceea este necesar controlul premolarilor si molarilor.

In prezent se considera ca afectarea complexului ostiomeatal e responsabila de simptomele sinusale. Chirurgia endoscopica functionala sinusala se bazeaza pe conceptul de a ajuta fluxul normal mucociliar sa traverseze ostiumul natural prin deschiderea ariei ostiomeatale si inlaturarea celulelor afectate ca si a oricaror anomalii structurale care impiedica aerarea si drenajul sinusurilor. Este de remarcat faptul ca 30-40% din persoanele asimptomatice au modificari ale sinusurilor vizibile pe CT. Decizia interventiei chirurgicale poate fi influentata de aspectul CT dar trebuie sa se bazeze in primul rând pe istoric, examinare endoscopica si sa fie luata in considerare doar dupa esecul tratamentului medicamentos. Antrostomia meatala inferioara ajuta uneori in durerea faciala, dar nu rezolva catarul si nici obstructia nazala, nu se adreseaza afectiunii etmoidale si nici planseului sinusului maxilar ce se afla sub planseul nazal, favorizând astfel retentia mucusului infectat

Carcinomul de maxilar este rar. Pacientii se prezinta de obicei târziu, cu rinoree purulenta unilaterala, parestezii infraorbitare, proptosis, deformari ale obrazului, obstructie nazala sau epistaxis. Durerea apare tardiv. Carcinomul nasofaringian este la fel de rar insotindu-se de limfadenopatie si supuratia urechii medii; extinderea sa poate prinde nervii cranieni V si VI inducând durere faciala . Se poate extinde si posterior cu prinderea nervilor IX si XII. Tumora poate produce:

Triada Trotter : supuratia unilaterala a urechii medii, edem si imobilitatea ipsilaterala a palatului moale, otalgie, durere la nivelul maxilarului si limbii.

Daca tumora nasofaringiana se extinde intracranian poate produce:

• sidromul Godfredsen : oftalmoplegie, durere pe teritoriul trigemenului si paralizia limbii
• sindromul fosei pterigopalatine: durere dentara, anestezie infraorbitara si palatina, paralizia muschiului pterigoidian si orbire
• sindromul Foix: oftalmoplegie, durere in teritoriul trigemenului dar fara afectarea limbii
• sindromul Tolosa Hunt: durere orbitara, paralizii intermitente ale nervilor III, IV si VI. Uneori poate apare anestezia fruntii. E cauzata de o leziune in zona sinusului cavernos sau gaurii supraorbitare. Trebuie diferentiat de migrena oftalmoplegica, paralizia dureroasa oculomotorie diabetica.

Dr. Liliana HAIN?ROSIE

Bibliografie

1. Scott-Brown's Otolaryngology sixth edition. Volume 4 Rhinology 21/2-4
2. Stanley L. Wiener Diagnosticul diferential in durerea acuta 63-67
3. Lloyd, G.A.S. CT of the paranasal sinuses: a study of a control series in relation to endoscopic sinus surgery. J of Laryngology and Otology 104, 447-481
4. Scott Brown, J., Moster, M., Kenning, et al. The Tolosa-Hunt syndrome: a case report. Otolaryngology- Head and Neck Surgery, 102, 402-404
5. Stammberger,H.and Wolf, G. Headaches and sinus disease: the endoscopic approach. Annals of Rhinology and Laryngology, 97,3-23

 

ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE AZI

Izoenzimele COX In 1899 acidul acetilsalicilic, aspirina, a fost unul dintre primele analgetice antiinflamatorii (NSAIDs). Totu s i a durat 70 de ani si aparitia a cel putin zeci de noi medicamente inainte ca mecansimul comun de actiune al acestor medicamente sa fie stabilit. In 1972 John Vane a identificat ciclooxigenaza (COX) ca tinta moleculara. S-a crezut multi ani ca COX, enzima care genereaza prostaglandine (PGs), este unitara, dar a devenit clar ca enzima se gaseste sub forma mai multor izoenzime.

Fig. 1: Generarea de PGs din acid arahidonic sub actiunea COX

Izoenzima COX-1, constitutiva, este prezenta permanent i n majoritatea celulelor fara sa fie, aparent, sub control, si genereaza PGs cu rol fiziologic.

COX-2, izoenzima descoperita i n utimul deceniu din secolul trecut, i n mod normal este absenta sau exprimata i n cantitati mici i n unele tesuturi. I n urma infectiilor, traumei sau injuriilor grave, izoenzima este indusa rapid (de zeci de ori) i n fibroblaste, celulele endoteliale, monocite. COX-2 este responsabila de generarea PGs care se produc i n cadrul raspunsului inflamator. La nivelul SNC exista o importanta cantitate de COX-2 care nu pare sa fie reglata i n acelasi mod cu COX-2 “inductibila” din periferie. Alte tesuturi (rinichi, plamân, intestin) contin mici cantitati i n absenta oricarui agent inductor evident.

Desi au mecanism comun de actiune NSAIDs difera i n ceea ce priveste mecanismul exact prin care inhiba COX. Prototipul acestei clase, asprina, inhiba ireversibil (zile) COX-1 si COX-2 comparativ cu majoritatea celorlalte NSAIDs care sunt inhibitori competitivi reversibili desi unii au o actiune mai i ndelungata, mai ales asupra COX-2. Astfel aspirina prelungeste timpul de sângerare. Agregarea plachetara, dependenta partial de generarea de tromboxam, este i mpiedicata de inhibarea COX-1 si, cum plachetele nu au capacitatea sa sintetizeze proteine noi, nu-si pot reface capacitatea hemostatica pe durata vietii celulare (aproximativ 10 zile). Inhibarea COX produsa de indometacin este reversibila la i ntreruperea administrarii. O inhibare competitiva este produsa de piroxicam si de acizii fenilpropionici (ibuprofen, s.a.).

NSAIDs clasice (aspirina, indometacin, ibuprofen) sunt inhibitori micsti COX-1/COX-2 la dozele terapeutice. Diferentele de selectivitate pentru o izoenzima sau alta este responsabila de unele diferente i n ceea ce priveste efectele adverse. Unii agenti, dezvoltati i naintea descoperirii COX-2 (meloxicam, etodolac), au o oarecare selectivitate pentru aceasta izoenzima. Ideea ca aceasta izoforma este predominenta i n inflamatie a dus la realizarea unei clase de agenti specifici COX-2, coxibi, (celecoxib, etoricoxib, parecoxib, valdecoxib, rofecoxib). I mpreuna cu etodolac si meloxicam, formeaza grupul inhibitorilor selectivi COX-2 care, la doze terapeutice, inhiba puternic doar izoenzima COX-2 inductibila producând analgezie si toleranta GI. Spre deosebire de NSAIDs care inhiba COX-1, inhibitorii COX-2 nu au efect cardioprotector .

Tabel: exemple de coxibi si selectivitatea lor.

Coxib	Anti COX2/COX1
Celecoxib (Celebrex®)	7,6/1
Valdecoxib (Bextra®)	30/1
Rofecoxib (Vioxx®)	35/1
Etoricoxib	106/1
Parecoxib (Dynastat®)	28.000/1

Desi pe modele inflamatorii inhibitorii COX-2 sunt la fel de activi ca NSAIDs traditionale, actioneaza similar pe modele de durere umane/animale si reduc febra cum o fac NSAIDs, ramân multe date confuze. Astfel s-a dovedit ca COX-2 are roluri fiziologice fiind implicata in mentinerea echilibrului fluidelor la nivel renal. Modelul COX-1/COX-2 nu se acomodeaza nici cu caracteristicile acetaminofenului: desi efectele sale antipiretice /analgetice pot fi explicate prin inhibarea COX-2, nu explica de ce nu este acetaminofenul antiinflamator. Se sugereaza ca ar fi implicata o varianta a COX-1, numita COX-3, codata in cromozomul 9, izoenzima in mod deosebit sensibila la acetaminofen si la compusii inruditi. Pe lânga COX-3 s-au mai descris doua proteine mici, derivate ale COX-1 (partial COX-1 sau proteine PCOX-1). COX-3 si una dintre proteinele PCOX-1 (PCOX-1a) sunt produse de gena COX-1, care codifica si COX-1. ARNm pentru COX-3 si pentru PCOX este exprimat cel mai abundent in cortexul cerebral si in cord.

COX-3 este inhibata selectiv de acetaminofen, fenacetina, antipirina, dipirona si, probabil, si de alte NSAIDs. Astfel, inhibitia COX-3 ar putea reprezenta un mecanism central primar prin care aceste medicamente diminua durerea si febra. Acetaminofen (paracetamol) este categorisit deseori drept NSAIDs, desi se stie ca, in practica clinica are o slaba activitate antiinflamatorie.

Fig 2: Modelul genetic al generarii PGs de catre ciclooxigenaze

Izoenzimele COX se suprapun ca actiune. Nu se cunosc prea multe despre interrelatiile dintre COX-1 si COX-2 si despre impactul inhibitiei selective asupra activitatii lor echilibrate. Inhibarea predominent COX-2, nu si selectiva COX-1 suprima edemul si hiperalgia, i n parte prin inhibarea formarii de PGE2 prin actiunea COX-2 la nivel central. O mare varietate i n biodisponibilitatea inhibitorilor COX (ionizare, lipofilie, legare la proteine) produce efecte diferite asupra componentelor inflamatiei.

NSAIDs formeaza o clasa eterogena de compu s i care au un spectru de actiune comun: efect analgetic, antiinflamator si antipiretic, cu variate magnitudini. Inhibitorii COX1 si reducerea consecutiva a PGs si tromboxanului (Tx) explica activitatea farmacologica analgezica, antipiretica si antitrombotica si efectele adverse gastrointestinale.

Dupa leziunea tisulara acuta (infectia, trauma, injuria mecanica/imuna/chimica) componente celulare (adenozina, ATP, etc.) au acces la fluidele extracelulare. Macrofagele activate de leziune si celulele sistemului imun invadeaza tesutul lezat si i ncearca sa i nlature detritusurile celulare si sa previna/combata orice invazie a micro-organismelor. Activarea celulelor imune duce la activarea fosfolipazei A2 (PLA2) si la formarea de eicosanoide (metaboliti ai acidului arahidonic cum sunt PGs) care sensibilizeaza terminatiile nervoase nociceptive din tesuturile afectate la compusi cum sunt HA si BK, ceeqa ce accentueaza perceperea durerii.

Aceasta contribuie la dezvoltarea ulterioara a raspunsului imun producând vasodilatatie si ( i mpeuna cu alti mediatori) la fenestrarea capilarelor cu extravazare de plasma contribuind la eritemul si edemul inflamatiei. PGs sensibilizeaza terminatiile nociceptoare periferice la stimuli mecanici sau de alte tipuri conducând la aparitia hiperalgeziei. Când sunt eliberate i n SNC de catre, de exemplu, citokine, PGs produc febra si promoveaza perceperea durerii. PGs sunt implicate i n câteva importante procese fiziologice, inclusiv protejarea muscoasei gastrice (suprima eliberarea de acid, creste fluxul sanguin i n mucoasa si creste producerea de mucus), autoreglarea vasculara renala, agregarea plachetelor, activitatea antiplachetara a endoteliului, initierea travaliului si mentinerea deschisa a ductului arteriosus la nounascut.

Unul dintre obiectivele suprimarii durerii este stoparea producerii de PGs. Corticoizii si NSAIDs stopeaza stimularea aferentelor nociceptive. Toti agentii din aceasta categorie sunt utilizati pentru tratarea febrei, reducerea edemului inflamator si pentru durerea moderata, inclusiv cea postoperatorie sau dentara, migrena, injurii tisulare (formele topice ale NSAIDs) artropatii si dismenoree. Durerea inflamatorie este i n mod deosebit susceptibila la NSAIDs si, desi mai putin potente decât opioidele, pot fi la fel de eficiente i n unele conditii (durerea postoperatorie). NSAIDs nu afecteaza nici o modalitate senzitiva i n afara durerii. Este de apreciat ca NSAIDs produc analgezie fara sa afecteze boala care produce durerea, totusi unii membri ai grupului au proprietati uricozurice care pot ajuta tratarea gutei (salicilatii).

Agenti disponibili NSAIDs sunt disponibile ca medicamente singure sau i n combinatie cu opioide, paracetamol sau agenti antisecretori care sa le amelioreze potentiala lezare a mucoasei gastrice. Enumeram: acematacin, aceclofenac, aspirina, azapropazon, celecoxib, dexketoprofen, diclofenac, diflunisal, etodolac, etoricoxib, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketorolac, ketoprofen, acid mefenamic , meloxicam, nabumeton, naproxen, parecoxib, phenilbutazona, piroxicam, rofecoxib, salicilat, sulindac sulfid, tenoxicam, acid tiaprofenic, acid tolfenamic .

COX si durerea

Optimismul exagerat i n ceea ce priveste inhibitorii selectivi COX-2 s-a mai domolit. Se dezbate raportul eficienta analgetica/siguranta. O trecere i n revista sistematica sugereaza beneficii clinice rezultate din utilizarea agentilor selectivi COX-2 obtinute cu pretul reducerii eficacitatii. Pierderea protectiei antitrombotice si cresterea inacceptabila a riscului trombotic, inclusiv infarct miocardic, este principala cauza pentru care coxibii intra intr-un con de umbra (vezi retragerea Vioxx).

Fig 3: Coxibii au un efect procoagulant prin dezechilibrul produs de inhibarea formarii prostaciclinei fara afectarea generarii tromboxanului

Se pare ca efectul analgetic maxim este obtinut prin inhibarea simultana a izoenzimelor COX, desi efectele adverse sunt redutabile. In plus trebuie cautati compusi care sa se concentreze la nivelul inflamatiei. Nu pot fi suprapuse curbele doza-raspuns pentru eficacitate si toxicitate. Lornoxicam este un inhibitor COX cu potenta similara COX-1 si COX-2. Doze mici de lornoxicam ar trebui sa produca un efect puternic antiinflamator si analgezic cu efecte adverse minime. O revista recenta a presei concluzioneaza faptul ca inhibitia duala COX-1/COX-2 creste toleranta digestiva si este preferabila coxibilor. Desi un astfel de “echilibru” ne i ndeparteaza de entuziasmul initial pentru coxibi, rezultatele sunt sustinute si de studii in vivo care au utilizat lornoxicam.

Clasificarea COX drept “casnica” (housekeeping) COX-1 si “proinflamatorie” COX-2 este simplista. Cercetari recente la animal au aratat eficienta inhibitorilor COX-2 i n primele 48 de ore dupa o pleurezie indusa chimic la sobolan. Initial, concomitent cu exprimarea proteinei COX-2, sunt eficiente NSAIDs selective si duale. Dupa 6 ore proteina COX-2 nu mai este prezenta si inhibitorii selectivi COX-2 ramân fara efect desi inhibitorii duali sunt i nca eficienti. La 48 de ore, momentul rezolutiei aproape completa a inflamatiei pe acest model, se observa o a doua crestere a exprimarii proteinei COX-2. Interesant ca, i n loc sa fie asociata cu producerea de PGE2 proinflamatorie, COX-2 este asociata cu elaborarea de PGD2 si PGF2, antiinflamatoare. S-a presupus ca aceasta forma de COX ce apare in faza de rezolutie este COX3.

La concentratii mari de substrat doar COX-3 este inhibata de acetaminofen. La concentratii mici de substrat COX-3 este mai sensibila decât COX-1 si COX-2 la acetaminofen. Acetaminofen este considerat metabolitul activ al fenacetinei, analgezic/antipiretic care nu mai este folosit deoarece produce methemoglobinemie, toxicitate renala si se crede ca ar fi carcinogenetic renal si vezical. Fenacetina este rapid deetilata in organism si formeaza acetaminofen care este metabolizat mai departe la compusi minori dar toxici. Fenacetina este un inhibitor COX-3 mai puternic si este mai selectiva pentru aceasta enzima decât acetaminofenul.

Dipirona, alt analgezic/antipiretic, inhiba mai mult COX-3 decât COX-1 si 2, iar inhibitia COX-2 este si ea semnificativa. Dipirona este un prodrog care este metabolizat in solutii apoase la compusi pirazolonici inruditi care difera din punct de vedere al potentei ca agenti analgetici/antipiretici. Antipirina si dimetilaminopirena sunt inrudite cu dipirona si au potenta terapeutica si inhibitie COX-3 mult mai mica. Totusi acesti agenti inhiba preferential COX-3.

Dintre NSAIDs testate, diclofenac este cel mai puternic inhibitor al COX-3, iar diclofenacul, aspirina si ibuprofenul inhiba COX-3 mai mult decât COX-1 si COX-2. Concluzia ar fi ca COX-3 poseda activitate COX care difera farmacologic de COX-1 si COX-2, dar este mai asemanatoare cu COX-1. COX-3 are toate caracteristicle catalitice si de structura pe care le au COX-1 si COX-2. Studiile au aratat ca la insecte COX-3 are cam 20% din activitatea COX-1 care la rândul ei prezinta 20 din activitatea COX-2. COX-3 si PCOX-1a sunt legate de membrana. Desi COX-3 contine intreaga secventa a COX-1, structura modificata altereaza proprietatile enzimatice. COX-3 este sensibila la analgezice/antipiretice care au activitate antiinflamatorie scazuta.

Faptul ca COX-3 este sensibila la analgetice/antipiretice sugereaza ca gena COX-1 joaca un rol integral in durere si/sau febra. In functie de contextul fiziologic, caile durerii implica produsi ai genelor COX-1 sau COX-2. Agentii inhibitorii selectivi COX-2 sunt utili in clinica pentru inhibarea durerii inflamatorii la om si sunt mai potenti decât NSAIDs selectivi COX-1 in inhibarea durerii induse de agentii proinflamatori in modele de durere la rozatoare. In contrast, inhibitorii selectivi COX-1 sunt superiori fata de agentii selectivi COX-2 in inhibarea visceronociceptiei produse de o varietate de stimuli chimici. Visceronociceptia este mai deprimata la soareci fara COX-1 dar nu la cei fara COX-2. Pe de alta parte COX-1 si COX-2 au fost implicate in modele de nociceptie chimica la nivelul intestinului. Rolul COX-1 in durere mai este sustinut de faptul ca NSAIDs selectivi COX-1 (aspirina, ketorolac, ibuprofen) sunt agenti analgetici importanti la om si la animal. Desi sunt relativ excluse din teritoriul cerebral, aceste substante pot sa atinga concentratii suficiente pentru efectul anti COX-3 in creier. Mai mult, efectul lor analgetic apare deseori la doze semnificativ mai mici decât cele necesare sa inhibe inflamatia. Asociatia clinica si experimentala dintre COX-1 si durere poate fi explicata functional prin descoperirea ca COX-1 este un marker pentru subpopultiile de neuroni nociceptivi din ganglionii radacinilor dorsale.

In ceea ce priveste febra, unii inhibitori selectivi COX-1 recenti s-au dovedit ineficienti in a inhiba febra indusa de LPZ pe model animal. Clinic rofecoxib (inhibitor selectiv COX-2) inhiba febra aparuta natural si inhiba febra men t inuta pe model animal. Aspirina, inhibitor preferential COX-1, este unul dintre cele mai eficiente antipiretice dintre NSAIDs si inhiba febra la doze de 5-15 mg/kg, mult sub doza de 60-80 mg/kg necesara tratarii bolilor inflamatorii. Nimesulid, inhibitor preferential COX-2, este antipiretic doar la concentratii plasmatice care inhiba si COX-1. Astfel rolul COX-1 in inducerea febrei pare real.

Mecanismul de actiune al acetaminofenului s-a postulat a fi inhibarea unei COX cerebrale; COX-3 a fost descoperita in creier la om, mai ales in cortexul cerebral, ori COX-3 este semnificativ mai sensibila la acetaminofen decât COX-1 sau COX-2. Concentratiile de echilibru ale acetaminofenului dupa dozele terapeutice sunt aproximativ 100 µM, concentratie la care doar COX-3 este inhibata apreciabil. Astfel, inhibarea COX-3 in creier si in maduva spinari ar putea fi mecanismul de actiune mult cautat al acetaminofenului. Aceste mecanism de actiune pare sa se extinda la pirazolone ca dipiron si compusii inruditi aminopirina si antipirina.

Analgezicele/antipireticele trec bariera hematoencefalica (BBB) si se acumuleaza in SNC la concentratii destul de mari ca sa inhibe COX-3. NSAIDs care au un radical carboxilat trec BBB mai putin, totusi s-a propus ca loc de actiune pentru ele creierul sau maduva spinarii. Deoarece COX-3 este mai sensibila la unele NSAIDs carboxilate, COX-3 de la nivelul SNC poate fi o tinta esentiala pentru analgezice/antipretice si pentru NSAIDs standard. PCOX-1a este identica cu COX-3 cu exceptia eliminarii a 219 aminoacizi din domeniul catalitic. PCOX-1a nu are activitate detectabila de ciclooxigenaza si nu este capabila sa formeze PGs din acid arahidonic deoarece portiunea eliminata contine parti din situl catalitic peroxidazic.

Inhibarea COX-3 p oate reprezenta un mecanism central primar prin care NSAIDs pot sc a dea durerea si, posibil, febra ; i nducerea si mentinerea hiperalgeziei este mai curând asociata cu PGs centrale produse mai probabil de izoenzima COX-2, decât de COX-1. Inca nu s-a stabilit paternul exprimarii COX-3 in conditii fiziologice si patologice; pentru a elucida rolul COX-3 trebuiesc dezvoltati inhibitori selectivi COX-3 care s a fie folositi ca unelte experimentale.

Dr. Cristina Anca Tudor , Dr. Virgil DINCA